在為大家介紹腫瘤相關(guān)最新研究進(jìn)展的時(shí)候，奇點(diǎn)糕們常常會(huì)用到一個(gè)形容詞：狡猾。
細(xì)數(shù)腫瘤在進(jìn)展和轉(zhuǎn)移過(guò)程中的各種發(fā)現(xiàn)，狡猾這個(gè)詞一點(diǎn)都不為過(guò)。它們既能把免疫細(xì)胞攪得一團(tuán)糟，失去抗腫瘤能力，還會(huì)提前謀劃，在早期就把腫瘤細(xì)胞播散出去，順便讓這些細(xì)胞保持休眠狀態(tài)，即使原發(fā)灶被消滅了，也能尋找機(jī)會(huì)醒來(lái)建立轉(zhuǎn)移灶。
那么，不知道大家有沒(méi)有思考過(guò)一個(gè)問(wèn)題：這些被播散出去的腫瘤細(xì)胞是如何休眠和醒來(lái)的？
這個(gè)問(wèn)題，在今天的《自然》雜志中得到了瑞士巴塞爾大學(xué)研究人員的解答。
他們以乳腺癌的肝臟轉(zhuǎn)移模型為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)，在腫瘤細(xì)胞休眠的微環(huán)境中，NK細(xì)胞通過(guò)干擾素-γ信號(hào)維持腫瘤細(xì)胞的休眠，而激活的肝星狀細(xì)胞能夠分泌趨化因子使NK細(xì)胞失能，休眠的腫瘤細(xì)胞就會(huì)蘇醒了[1]。
也就是說(shuō)，NK細(xì)胞和激活的肝星狀細(xì)胞之間的相互作用是調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞休眠與否的關(guān)鍵開關(guān)。
休眠腫瘤細(xì)胞何時(shí)醒來(lái)的不可測(cè)簡(jiǎn)直像不定時(shí)炸彈，對(duì)患者和研究人員都造成了很大的困擾。
為了搞清楚這個(gè)問(wèn)題，在這次的研究中，研究人員利用乳腺癌自發(fā)轉(zhuǎn)移的小鼠模型進(jìn)行了研究。他們發(fā)現(xiàn)，小鼠的每個(gè)組織中都存在不同數(shù)量的播散的腫瘤細(xì)胞，而肝臟中的會(huì)優(yōu)先發(fā)生休眠，基本是以單細(xì)胞或小細(xì)胞簇（＜10個(gè)細(xì)胞）的形式存在。
包含這些休眠腫瘤細(xì)胞的組織樣本中，與宿主免疫防御和NK細(xì)胞的響應(yīng)相關(guān)的基因表達(dá)增加。相比正經(jīng)轉(zhuǎn)移灶，這些組織樣本中的NK細(xì)胞標(biāo)記基因的轉(zhuǎn)錄水平明顯更高。
由這個(gè)苗頭，研究人員徹底地檢查肝臟中的免疫細(xì)胞群，發(fā)現(xiàn)，和沒(méi)有腫瘤的肝臟相比，包含休眠腫瘤細(xì)胞的肝臟中，無(wú)論是從數(shù)量還是占比上來(lái)說(shuō)，NK細(xì)胞是唯一一個(gè)變多了的免疫細(xì)胞。
經(jīng)典NK細(xì)胞和肝臟駐留NK細(xì)胞在轉(zhuǎn)移灶形成的過(guò)程中都在減少，但只有后者在存在休眠腫瘤細(xì)胞的肝臟中略有增加。鑒于觀察到的這一系列差異，研究人員猜測(cè)，NK細(xì)胞可能對(duì)腫瘤細(xì)胞的休眠和蘇醒起著決定性的作用。
果不其然，利用抗體使NK細(xì)胞耗盡會(huì)導(dǎo)致多器官的休眠腫瘤細(xì)胞的蘇醒和增多，尤其加速了肝轉(zhuǎn)移的形成，而利用白介素-15（IL-15）擴(kuò)大NK細(xì)胞儲(chǔ)備則又大大減少了整體的轉(zhuǎn)移負(fù)擔(dān)，并且完全抑制了肝轉(zhuǎn)移。
用NK細(xì)胞抗體（紅）、IL-15和對(duì)照組（IgG和PBS）處理的小鼠存活時(shí)間的對(duì)比
NK細(xì)胞是如何做到的？
休眠腫瘤細(xì)胞的肝臟樣本中，NK細(xì)胞與先天免疫和炎癥相關(guān)的信號(hào)通路增強(qiáng)，包括腫瘤壞死因子和干擾素-γ，它們?cè)贜K細(xì)胞激活時(shí)表現(xiàn)突出，是已知的抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的細(xì)胞因子[2]。
在這些細(xì)胞因子中，對(duì)干擾素-γ響應(yīng)的分子在休眠腫瘤細(xì)胞中增加，體外模擬實(shí)驗(yàn)和小鼠實(shí)驗(yàn)均顯示，干擾素-γ的存在顯著增加了休眠腫瘤細(xì)胞的比例。這說(shuō)明，NK細(xì)胞是通過(guò)干擾素-γ來(lái)使腫瘤細(xì)胞保持休眠狀態(tài)的。
至此，問(wèn)題已經(jīng)解答一半了。那么，NK細(xì)胞會(huì)是經(jīng)歷了什么，才導(dǎo)致它們無(wú)法“催眠”腫瘤細(xì)胞了呢？
通過(guò)對(duì)轉(zhuǎn)移灶的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，研究人員發(fā)現(xiàn)，編碼激活的肝星狀細(xì)胞的基因轉(zhuǎn)錄水平顯著增加，激活的肝星狀細(xì)胞（aHSC）是肝纖維化的主要驅(qū)動(dòng)因子，而肝纖維化是一種典型的癌前病變[3]。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，aHSC的積累特異性地增加了腫瘤的肝轉(zhuǎn)移，同時(shí)NK細(xì)胞的數(shù)量嚴(yán)重下降。即使沒(méi)有休眠腫瘤細(xì)胞，aHSC也會(huì)破壞NK細(xì)胞介導(dǎo)的免疫響應(yīng)。這兩種情況下NK細(xì)胞的減少都是由于增殖的減少。
看起來(lái)，aHSC好像克NK細(xì)胞？考慮到HSC介導(dǎo)的旁分泌信號(hào)在肝臟生理學(xué)和疾病發(fā)展中的重要性[4]，研究人員猜測(cè)，aHSC可能是通過(guò)分泌因子抑制了NK細(xì)胞的增殖。
對(duì)分泌因子蛋白質(zhì)組學(xué)的分析顯示，趨化因子CXCL12顯著增加，而NK細(xì)胞上有一類受體CXCR4，剛好是CXCL12的受體，他們確定，aHSC正是通過(guò)這一途徑發(fā)揮了對(duì)NK細(xì)胞的抑制作用。
a：NK細(xì)胞通過(guò)IL-15維持腫瘤細(xì)胞的休眠
b：aHSC通過(guò)CXCL12-CXCR4軸抑制NK細(xì)胞增殖，喚醒腫瘤細(xì)胞
對(duì)乳腺癌患者轉(zhuǎn)移灶和鄰近的健康肝組織的活檢樣本的分析表明，aHSC在轉(zhuǎn)移灶中大量積累，與NK細(xì)胞的水平呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，驗(yàn)證了在小鼠模型中的發(fā)現(xiàn)。對(duì)肝轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌的已發(fā)表研究的基因表達(dá)的數(shù)據(jù)的分析也顯示出了同樣的關(guān)聯(lián)，表明這種機(jī)制可能不局限于原發(fā)腫瘤的類型。
總的來(lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究揭示了NK細(xì)胞如何使播散的腫瘤細(xì)胞保持休眠，又是如何在aHSC的調(diào)控下失去控制權(quán)的。
不過(guò)，這其中也還有一些問(wèn)題的答案還不確定，例如，在存在休眠腫瘤細(xì)胞的組織中，NK細(xì)胞積累和觸發(fā)干擾素-γ產(chǎn)生的機(jī)制；以及CXCL12-CXCR4軸喚醒休眠腫瘤細(xì)胞的機(jī)制在多少種類型的腫瘤中存在。
目前，抑制CXCR4的藥物正在開發(fā)中，未來(lái)，可能還會(huì)有其他靶向NK細(xì)胞的新療法，它們是否有助于維持NK細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的催眠，延長(zhǎng)患者的生存期是一個(gè)值得關(guān)注與討論的問(wèn)題。
參考資料：
[1] Correia, A.L., Guimaraes, J.C., Auf der Maur, P. et al. Hepatic stellate cells suppress NK cell-sustained breast cancer dormancy. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03614-z
[2] Barrow A D, Edeling M A, Trifonov V, et al. Natural killer cells control tumor growth by sensing a growth factor[J]. Cell, 2018 , 172(3): 534-548. e19.
[3] Tsuchida T, Friedman S L. Mechanisms of hepatic stellate cell activation[J]. Nature reviews Gastroenterology & hepatology, 2017, 14(7): 397.
[4] Taub R. Liver regeneration: from myth to mechanism[J]. Nature reviews Molecular cell biology, 2004, 5(10): 836-847.本文作者丨應(yīng)雨妍
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