左心功能不全繼發(fā)的肺動脈高壓（pulmonary hypertension secondary to left heart dysfunction，LHD-PH）是指左心功能不全所導致的肺靜脈回流受阻及左室充盈壓力升高而繼發(fā)的肺動脈高壓,病程呈進行性發(fā)展并最終導致右心衰竭和臨床病情惡化。
1分類及血流動力學診斷標準
根據(jù)美國Dana point2008肺動脈高壓診斷分類，肺動脈高壓共分為五型（見表1）,LHD-PH屬于第二型。LHD-PH的右心導管診斷標準是平均肺動脈壓（mean pulmonary artery pressure，mPAP）>25mmHg，同時滿足肺毛細血管楔壓（pulmonary capillary wedge pressure，PCWP）>15mmHg，或左心舒張期末壓（left ventricular end-diastolic pressure，LVEDP）>18mmHg。
如要進一步鑒別LHD-PH是主動性還是被動性，需要測量心輸出量CO（cardiac output），推算跨肺壓差（transpulmonary pressure gradient，TPG= mPAP-PCWP），肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR=TPG/CO），LHD-PH中的TPG≤12mmHg或PVR當存在肺毛細血管主動性的因素使得TPG和PVR不成比例升高（TPG>12mmHg或PVR>3Wood單位），加上本身存在的被動性的肺動脈高壓，則稱為混合性肺動脈高壓（見表2）。
表1 肺動脈高壓Dana point2008分類
Tab.1 Dana point 2008 classification of pulmonary hypertension
1.動脈性肺動脈高壓（Pulmonary arterial hypertension, PAH）
1.1特發(fā)性PAH（Idiopathic PAH，IPAH）
1.2遺傳性PAH（Heritable PAH）
1.2.1 BMPR2
1.2.2 ALK1, Endoglin
1.2.3未知原因（Unknown）
1.3藥物和毒素所致（Drug and toxin induced）
1.4相關(guān)（Associated with）
1.4.1膠原組織疾病（Collage tissue diseases）
1.4.2 HIV感染（HIV infection）
1.4.3 門脈高壓性（Portal hypertension）
1.4.4 先天性心臟?。–ongenital heart disease）
1.4.5 血吸蟲?。⊿chistosomiasis）
1.4.6 慢性溶血性貧血（Chronic haemolytic anameia）
1.5 和靜脈或毛細血管相關(guān)（Associated with significant venous or capillary involvement）
1.5.1 肺靜脈閉塞疾?。≒ulmonary veno-occlusion disease）
1.5.2 肺毛細血管血管瘤（Pulmonary capillary hemangiomatosis）
1.6新生兒持續(xù)性肺動脈高壓（Persistent pulmonary hypertension of the newborn）
2. 左心功能不全繼發(fā)的PH（靜脈性肺動脈高壓）（Pulmonary hypertension with left heart disease）
2.1左心收縮功能不全（HFrEF，left ventricular systolic dysfunction heart failure with reduced EF）
2.2左心舒張功能不全 (HFpEF，left ventricular diastolic dysfunction heart failure with preserved EF）
2.3左心瓣膜性心臟病（left-sided valvular heart disease）
3. 肺疾病/低氧血癥相關(guān)性肺動脈高壓（pulmonary hypertension associated with lung disease or hypoxemia or both）
3.1 慢性阻塞性肺疾?。–hronic obtrusive pulmonary disease）
3.2 間質(zhì)性肺疾?。↖nterstitial lung disease）
3.3 限制性或阻塞形式的其他肺疾?。∣ther pulmonary disease with mixed restrictive and obstructive pattern）
3.4 呼吸睡眠障礙（Sleep disordered breathing）
3.5 肺泡低通氣障礙（Alveolar hypoventilation disorders）
3.6 慢性高原反應(yīng)（Chronic exposure to high altitude）
3.7 發(fā)育異常（Developmental abnormalities）
4. 慢性血栓或（和）栓塞性肺動脈高壓（Pulmonary hypertension due to chronic thrombotic or embolic disease or both，CTEPH）
5．其他不明原因多因素的肺動脈高壓（Pulmonary hypertension with unclear multifactorial mechanisms）
5.1 血液?。℉ematologic disorders）
5.2 系統(tǒng)性疾病（Systemic disorders）
5.3 代謝性疾?。∕etabolic disorders）
5.4 其他（Others）
2發(fā)病率和預后
LHD-PH的發(fā)病率和死亡率高，左心功能不全是肺動脈高壓最常見的原因，在慢性心衰的患者中肺動脈高壓發(fā)生率高并且隨著疾病的嚴重程度逐漸增高（NYHA心功能分級）。單純的心臟舒張功能不全的PH（HFpEF）的發(fā)病率為50-80%，其原因常為高血壓繼發(fā)，而左心收縮功能不全的PH（HFrEF）發(fā)病率超過60%，其原因常為冠心病和擴張性心肌病。在瓣膜性心臟病患者中，PH的發(fā)病率隨著瓣膜損害的嚴重程度逐漸增加，據(jù)報道嚴重左心瓣膜損害的患者肺動脈高壓的發(fā)病率為100%。
慢性心衰一旦出現(xiàn)PH提示預后不良，一項回顧性研究顯示RVSP每增加5mmHg，死亡風險增加6%。
3 病理生理學
LHD-PH的病理生理學機制復雜，包括被動和主動因素，見表2。在所有LHD-PH中都存在因為左室充盈壓力增高被動傳導至肺靜脈導致的肺毛細血管前后壓力成比例增加，單純的被動性肺動脈高壓跨肺壓差正常（TPG≤12mmHg），組織學可觀察到肺靜脈增厚和擴張，肺毛細血管擴張，間質(zhì)水腫，肺泡出血。這些患者行急性血管擴張試驗（NO，前列腺素E等）通常是可逆的，對血管擴張劑治療反應(yīng)較好。
某些患者體內(nèi)存在一些主動因素導致心肺“比例失調(diào)”，如肺靜脈牽張受體與肺血管床反饋失調(diào)，血管舒張物質(zhì)（NO）減少，收縮物質(zhì)（ET）增加使肺血管主動收縮，最終使mPAP不成比例的升高并超過左心壓力，導致TPG>12mmHg及PVR增加，稱為主動性或反應(yīng)性PH。隨著時間推移，在血管增生物質(zhì)（如血管緊張素II，內(nèi)皮素I，低氧等）的持續(xù)激活下，肺動脈血管壁會發(fā)生慢性結(jié)構(gòu)性改變稱為肺血管重構(gòu)（較PAH輕微），組織學可觀察到血管壁內(nèi)皮細胞增殖，彈力纖維異常，內(nèi)膜纖維化，基質(zhì)增生，肺血管管腔狹窄等，這種情況下，血管壁變得僵硬對血管擴張劑反應(yīng)降低。
肺動脈高壓進一步發(fā)展會影響右心室的壓力，比如升高的PAP和右心室肥厚相伴隨，導致右心室功能不全。對終末期的雙心室心衰，由于右心輸出量降低，PAP可能會降低而PVR顯著升高，右心舒張功能不全繼發(fā)三尖瓣反流導致高死亡率。
4診斷
4.1癥狀和體征
肺動脈高壓通常被潛在的左心系統(tǒng)疾病的癥狀所掩蓋，故診斷往往被延遲。LHD-PH患者的既往史中常包括結(jié)構(gòu)性心臟?。ㄐ募」Ｈ募〔〉龋?，其他好發(fā)因素包括高齡，肥胖，慢性阻塞性肺疾病，高血壓，糖尿病，房顫，冠心病及代謝性疾病，患者早期通常無癥狀，僅在劇烈活動后感呼吸困難，隨后逐漸出現(xiàn)疲勞、無力、暈厥、胸痛、心悸、下肢水腫、輕度咯血、夜間陣發(fā)性呼吸困難、端坐呼吸等。體征包括肺動脈高壓的患者由于肺動脈瓣關(guān)閉延遲，引起第二心音亢進及固定分裂，奔馬律，部分患者出現(xiàn)胸骨左緣三尖瓣關(guān)閉不全的收縮期反流性雜音，肺動脈瓣相對狹窄的收縮期雜音及舒張期Gram-stell雜音，而右心衰的典型體征（外周水腫，頸靜脈怒張，肝頸靜脈回流征陽性）通常較晚才發(fā)現(xiàn)。
4.2 輔助檢查
4.2.1 右心導管
LHD-PH的確診有賴于右心導管測量血流動力學指標（mPAP，PCWP，TPG等）（表2）,特別是對臨床干預及外科心臟手術(shù)（二尖瓣換瓣手術(shù)，心臟移植）有重要的指導意義，但右心導管作為一種有創(chuàng)的侵入性操作在臨床應(yīng)用中存在一定的局限性。需要注意的是，給予利尿劑時，PCWP及LVEDP可假性正常，給予血管擴張劑（如硝普鈉）時，PVR可降低。
通常說來，單純被動性的肺動脈高壓的患者行血管擴張試驗可逆的，試劑包括一氧化氮，硝基氫氰酸鹽，磷酸二酯酶-5（PDE-5）抑制劑，前列腺素類和其他血管擴張劑，而失比例的肺動脈高壓患者則無反應(yīng)，血管反應(yīng)性試驗常被推薦用于心臟移植的患者。
在診斷左心舒張功能不全時，血管容量擴張試驗（0.9% NaCl 500-1000ml 超過5-10分鐘）或心肺運動試驗通過增加液體或運動負荷可能會暴露潛在的左心功能不全。但該試驗需要進一步標準化。
4.2.2 經(jīng)胸超聲心動圖
心臟彩超是臨床常用非侵入性檢查，它不僅能提供心臟結(jié)構(gòu)和功能的信息，而且持續(xù)性血流多普勒（CW）可以評估肺動脈收縮壓（PASP），其原理是依據(jù)伯努利方程及右房室壓力階差估算得到（PASP=4× Vmax2+RAP，Vmax是三尖瓣反流的最大流速，RAP是右房壓），當不存在下腔靜脈增寬時，右房壓力一般取5-10mmHg，如果估算PASP介于35-45mmHg時，肺動脈高壓為輕度，如果PASP介于46-60mmHg時，肺動脈高壓為中度，如果PASP>60mmHg為重度肺動脈高壓。但是由于右房壓是采用經(jīng)驗值和血流頻譜信號的不準確性，這種方法存在假陽性及假陰性的誤差，造成超聲心動圖和右心導管的結(jié)果不一致。
心臟彩超可通過左室射血分數(shù)（LVEF）提示HFrEF，但HFpEF較難診斷，需要結(jié)合相關(guān)危險因素，心臟結(jié)構(gòu)性改變，左室充盈壓增高等等提示，后者是通過組織多普勒測量舒張早期二尖瓣瓣膜血流速度（E）與組織運動速度（E’）的比值（E/E’）反映，如果E/E’>15，左室充盈壓升高，如果E/E’。
4.2.3 生物標志物
腦利鈉素（BNP）或N-末端前BNP是心房和心室壁擴張后反應(yīng)性釋放的，在心衰患者中血清BNP濃度升高和預后不良相關(guān)。但是，非左心疾病所致的肺動脈高壓疾病中仍有BNP濃度的升高，另外，正常的BNP值也不能完全排除PH，因此對LHD-PH預后的評價價值不大。
4.2.4 其他
心肺運動試驗（CPET）可能對早期或者運動所致的肺動脈高壓有用，這些患者有潛在的左心疾病。但是，通?；颊卟荒芡瓿蒀PET，而用六分鐘步行距離測試（6MWT）替代，6MWT是預后不良的標志。
5 治療
5.1 一般治療
PH-LHD的治療主要是針對原發(fā)的左心疾病及其相應(yīng)的并發(fā)癥，降低左室充盈壓，雖然肺動脈高壓是PH-LHD的預后因子，但未證實是治療靶點，所以，PH-LHD并沒有有效的特異性治療，治療目標包括1）缺氧及功能的改善；2）發(fā)病率和死亡率的降低；3）心臟移植和機械輔助循環(huán)前的成功過渡。
5.1.1糾正原發(fā)病
治療心功能不全（如利尿劑，ACEI，β受體阻滯劑，硝酸酯類，利鈉肽，正性肌力藥物和左室輔助裝置，心臟同步化治療）可降低心室充盈壓從而降低肺動脈壓力。另外，瓣膜置換手術(shù)，心臟移植亦可降低左室充盈壓，但是以上的獲益只維持數(shù)周或數(shù)月，同時不能解決肺動脈血管重構(gòu)的問題。
5.1.2氧氣吸入
吸氧能逆轉(zhuǎn)靜息時的低氧血癥，降低肺動脈高壓的患者的肺血管阻力，但沒有隨機臨床試驗支持長期補充氧氣對LHD-PH有效，而治療伴隨癥狀（包括肺血栓和睡眠阻塞暫停綜合征）也很重要。
5.2肺動脈高壓的特異性治療
5.2.1 一氧化氮和前列環(huán)素治療
一氧化氮（NO）作為有效的肺血管擴張劑能改善肺的血流動力學，但在中重度左心衰的患者中，吸入性NO能降低肺血管阻力，但不能降低肺動脈壓力，而且可通過肺靜脈回流充盈左心室增加急性肺水腫的危險，故吸入性NO并不推薦使用于LHD-PH，僅在心肺移植前的肺血管擴張試驗和過渡期，瓣膜置換術(shù)的圍手術(shù)期，左室輔助裝置患者預防和治療右心衰適當選用。
理論上，前列環(huán)素能擴張肺血管，但在一項大型的Flolan臨床試驗（FIRST試驗）中并未顯示出獲益而不良事件增加，該試驗納入了471例心衰（NYHA III-IV），EF。
5.2.2 內(nèi)皮素-1受體拮抗劑（ERAs，Enodothelin receptor antagonists）
慢性心衰會激活內(nèi)皮素系統(tǒng)升高肺血管阻力，研究發(fā)現(xiàn)血漿ET-1水平升高和左心疾病的發(fā)病率和死亡率增加相關(guān)。ET-1的受體有2個亞基（ETA和ETB ），ETA調(diào)節(jié)血管平滑肌收縮和增殖，ETB受體調(diào)節(jié)NO和前列環(huán)素介導的內(nèi)皮依賴的血管擴張，在心衰患者中ETA上調(diào)，ETB下調(diào)。但一系列研究并沒有證實使用ETRAS在LHD-PH患者中獲益，相反不良事件發(fā)生率增加。研究中的大部分陰性結(jié)果和急性研究中的陽性結(jié)果很難協(xié)調(diào)，因此，由于血流動力學的改善和生存率的提高缺乏內(nèi)在聯(lián)系，ETRAS并不推薦于LHD-PH治療。
5.2.3 磷酸二酯酶-3（PDE-3）拮抗劑
PDE-3拮抗劑能通過增加細胞內(nèi)cAMP來增加心肌收縮力，這些藥物能直接擴張肺血管和循環(huán)系統(tǒng)，常見的藥物有米力農(nóng)，Givertz等發(fā)現(xiàn)米力農(nóng)對重癥HF及LHD-PH患者有急性血流動力學的改善，比如10分鐘內(nèi)降低PVR，升高充盈壓等。雖然米力農(nóng)作為正性肌力藥物應(yīng)用于慢性終末期心衰患者，但靜脈使用米力農(nóng)會導致系統(tǒng)性低血壓和心律失常。
一項臨床試驗（PROMISE）隨機納入1088例NYHA III或IV級患者，口服給予40mg qd的米力農(nóng)和安慰劑，米力農(nóng)能增加28%的全因死亡率（95%CI，1%-61%，p=0.016），而且與不良事件（再入院，低血壓，暈厥）相關(guān)。因此并不推薦心衰患者長期使用這些藥物。
5.2.4 磷酸二酯酶-5（PDE-5）拮抗劑
磷酸二酯酶（主要是PDE-5）能降解cGMP從而阻斷cGMP介導的NO依賴的肺動脈擴張，在肺動脈高壓中PDE-5被上調(diào)，而PDE-5拮抗劑（如西地那非）能擴張肺動脈，增加血管平滑肌細胞的抗增殖反應(yīng)，提供缺血再灌注損傷的保護作用。
在肺動脈高壓的患者中，西地那非增加6分鐘步行試驗距離（6MWT），改善12周的肺血流動力學，達到12個月持續(xù)性的臨床獲益。在慢性心衰中，西地那非能迅速降低PVR和肺動脈血管壓，相關(guān)研究顯示西地那非能改善心臟移植手術(shù)后的肺動脈高壓及右心功能不全癥狀，提高心輸出量并且不帶來系統(tǒng)性低血壓的風險。同時，西地那非能改善HFrEF患者的癥狀，但對于LHD-PH的患者的效果還有待更多的隨機臨床試驗來評價，特別是對左心功能不全繼發(fā)比例失調(diào)的肺動脈高壓及HFpEF的患者。
6結(jié)論
左心衰是肺動脈高壓的常見原因，其發(fā)病率和死亡率高，病理機制復雜，包含被動和主動因素。左室舒張功能不全導致的肺動脈高壓可能很難診斷，可結(jié)合心臟彩超和右心導管診斷。管理與治療肺動脈高壓患者的重點在于治療原發(fā)的左心疾病及其相應(yīng)的并發(fā)癥。目前沒有證據(jù)支持特異性的抗肺動脈高壓藥物的有效性，但有研究顯示PDE-5抑制劑可能有降低肺動脈高壓的作用，但其安全性和有效性有待進一步臨床試驗的評估。
專家簡介
徐大春，男，醫(yī)學博士，留美副博士后，副主任醫(yī)師，副教授，博士研究生導師。中國醫(yī)師協(xié)會心力衰竭專業(yè)委員會青年工作委員會副主任委員，中華醫(yī)學會心血管病分會肺循環(huán)病學組全國委員，美國華裔心臟學會會員，上海醫(yī)師協(xié)會心血管分會會員。國家自然科學基金與教育部學位論文評委。PLoS One，中國醫(yī)藥導報等雜志特約審稿人。
研究方向
從事心血管病臨床、科研與教學工作18年。
臨床研究方向：擅長心力衰竭、肺動脈高壓診治、結(jié)構(gòu)性心臟病與冠心病的介入治療。工作至今參加先天性心臟病、冠狀動脈造影、冠脈內(nèi)支架植入、起搏器植入、肺栓塞等介入治療數(shù)千余例。
基礎(chǔ)研究方向：心肌肥厚的信號通路與肺動脈高壓發(fā)病的分子機制。
主要獎勵
1. 2009年9月-2011年9月獲國家留學基金委公派赴美國明尼蘇達大學Lillehei心臟研究所。
2. 2012年獲同濟大學優(yōu)秀博士論文。
3.獲上海醫(yī)學科技獎三等獎一項（2013年）。
4.擁有專利一項（專利號：201320697521.8）。
主持/參與科研項目：
1.主持一項國家自然科學基金面上項目-DDAH1在肺動脈高壓中的作用及靶向機制研究（2012年）。
2.參與美國國立衛(wèi)生研究院RO1HL105406，RO1HL65322研究項目。
3.參與一項國家十二五科技支撐項目-中國心力衰竭注冊登記研究。
4. 已在國內(nèi)外發(fā)表20余篇學術(shù)論文，其中以第一作者在國際頂級雜志Hypertension上發(fā)表3篇論著。
5. 參與翻譯外文專著【默克家庭醫(yī)學手冊】第三版。
