文章來(lái)自~《中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)》2018年第11期
作者：趙方允1，王 琰1，張春芳2，王紫微1，張 悅1，邢西遷2，楊 姣3
(昆明醫(yī)科大學(xué)附屬延安醫(yī)院1. 藥學(xué)部、2. 呼吸內(nèi)一科，云南 昆明 650051；3. 昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)一科，云南 昆明 650032)
摘要：肺動(dòng)脈高壓(pulmonary hypertension，PH)是以肺小動(dòng)脈的收縮、肺血管重塑、血栓形成為主要病理特征的漸進(jìn)性疾病。血管舒縮因子、血管生長(zhǎng)因子、炎性因子、低氧誘導(dǎo)因子等多種細(xì)胞因子共同參與PH的發(fā)病過(guò)程，現(xiàn)有藥物治療效果不理想。因此，尋找有效防治PH的藥物迫在眉睫。我國(guó)中藥資源豐富，運(yùn)用中藥治療PH的歷史悠久，因此，從天然產(chǎn)物中篩選和開發(fā)療效確切、安全無(wú)毒的防治PH的藥物具有得天獨(dú)厚的優(yōu)勢(shì)。近年來(lái)，一些學(xué)者的研究表明中藥防治PH有較好的療效。該文將對(duì)部分中藥單體、單味中藥及中藥復(fù)方制劑在PH治療中的作用及其機(jī)制進(jìn)行綜述。
關(guān)鍵詞：肺動(dòng)脈高壓；治療；中藥；抗血栓形成；抗血管炎癥反應(yīng)；擴(kuò)張肺血管；抑制肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖
肺動(dòng)脈高壓(pulmonary hypertension，PH)是以肺小動(dòng)脈的收縮、肺血管重塑、血栓形成為主要病理特征的漸進(jìn)性疾病，患者因血管收縮、增生，導(dǎo)致肺血管阻力進(jìn)行性升高，最終引起右心室衰竭而死亡。目前研究表明，PH的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，涉及到肺血管舒縮功能障礙、肺血管重建、炎癥反應(yīng)等多種機(jī)制。血管舒縮因子、血管生長(zhǎng)因子、炎性因子、低氧誘導(dǎo)因子等多種細(xì)胞因子，共同參與PH的發(fā)病過(guò)程。目前治療PH的藥物主要有血管擴(kuò)張劑、磷酸二酯酶抑制劑和內(nèi)皮素-1受體拮抗劑，這些藥物一般只通過(guò)1～2種機(jī)制發(fā)揮作用，不能通過(guò)多途徑、多靶點(diǎn)的方式抑制PH的發(fā)生、發(fā)展。同時(shí)，這些藥物價(jià)格昂貴，且治療效果不理想。
研究表明，中藥在治療PH上有較大潛力和發(fā)展價(jià)值，能夠在一定程度上緩解PH的癥狀，改善患者心肺功能，在氣血方面也能產(chǎn)生有利影響，與一些西藥相比，安全性更高、副作用較少，且作用溫和持久。但中藥治療的整體機(jī)制尚未完全明確，現(xiàn)研究的中藥類藥物的主要機(jī)制有抗血栓形成、抗血管炎癥反應(yīng)、擴(kuò)張肺血管、抑制肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞(pulmonary artery smooth muscle cells，PASMCs)增殖等。川芎嗪、漢防己甲素、丹參酮ⅡA、燈盞花素等中藥單體具有活血化瘀、抗炎等功效，有研究表明其治療PH有一定療效，此外，單味中藥和一些中藥復(fù)方制劑也對(duì)PH有療效。本文對(duì)上述中藥單體、部分單味中藥及中藥復(fù)方制劑在PH治療中的作用及機(jī)制進(jìn)行綜述。
1 中藥單體
1.1 川芎嗪 川芎嗪是中藥川芎的有效成分之一，能活血行氣、祛風(fēng)止痛，有解痙、降低血管阻力和抑制血小板聚集的作用。作為一種選擇性血管擴(kuò)張劑，川芎嗪能減少肺血管阻力，在一定程度上改善心肺功能，且對(duì)體循環(huán)血壓影響較小。多項(xiàng)藥理研究證明[1-4]，其降低肺動(dòng)脈壓的機(jī)制主要有：① 擴(kuò)張肺血管。川芎嗪抑制內(nèi)皮素-1(endothelin-1，ET-1)合成，促進(jìn)一氧化氮(nitric oxide，NO)分泌。ET-1是一種主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成及分泌的活性多肽，具有強(qiáng)烈而持久的收縮血管作用。減少ET-1的合成是川芎嗪降低肺動(dòng)脈壓的重要機(jī)制；② 抗血栓。川芎嗪可抑制血小板聚集，抑制血栓素A2合成酶的活性，從而減少血栓素A2的合成和釋放，抗凝作用明顯；③ 抗炎作用。川芎嗪通過(guò)抑制氣道壁轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子的表達(dá)，拮抗氣道重建，減少炎癥反應(yīng)；④ 抗肺纖維化。川芎嗪能減輕自由基對(duì)肺組織的氧化損傷[1]。Cai等[2]研究了川芎嗪對(duì)慢性缺氧所致大鼠肺血管變化的影響，證實(shí)川芎嗪可擴(kuò)張肺血管，使低氧肺血管收縮，減弱了因慢性缺氧引起的細(xì)動(dòng)脈肌化。另有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也說(shuō)明在切除了內(nèi)膜后，川芎嗪仍可繼續(xù)擴(kuò)張血管，表明其擴(kuò)張血管不具有內(nèi)皮依賴性[3]。臨床試驗(yàn)表明，與單純傳統(tǒng)藥物治療相比，川芎嗪注射液加常規(guī)藥物治療效果明顯，對(duì)心肺功能有積極的促進(jìn)作用[4]。
1.2 漢防己甲素 漢防己甲素(tetrandrine，Tet)又稱粉防己堿，是一種具有較強(qiáng)耐受性的雙芐基異喹啉生物堿類，萃取自中草藥粉防己的根，具有消炎、鎮(zhèn)痛等功效，可有效治療PH和慢性阻塞性肺疾病[5]。Wang等[6]用48只♂大鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，平均分為4組，對(duì)照組注射生理鹽水，其余3組用野百合堿注射誘導(dǎo)PH后，分別用生理鹽水、Tet和伐地那非處理。結(jié)果顯示，Tet上調(diào)了蛋白激酶1型的表達(dá)，下調(diào)了一氧化氮合酶的表達(dá)，升高了超氧化物歧化酶含量，通過(guò)調(diào)控NO信號(hào)通路及抗氧化作用，使大鼠平均肺動(dòng)脈壓降低。陳文彬等[7]以慢性低氧性PH大鼠為模型，研究發(fā)現(xiàn)Tet能通過(guò)抑制大鼠肺組織堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子表達(dá)，防止單細(xì)胞在大鼠肺腺泡產(chǎn)生的血管重構(gòu)，防止肺動(dòng)脈壓升高。Tet降低肺動(dòng)脈壓的機(jī)制還可能有以下幾方面：① 抑制鈣通道拮抗劑、U46619、ET- 1、血管緊張素Ⅱ、神經(jīng)肽Y誘導(dǎo)的血管收縮；② 增加肺內(nèi)超氧化物歧化酶活力、降低肺泡巨噬細(xì)胞的活性，避免內(nèi)皮組織受損，減少肺血管炎癥；③ 抑制血管平滑肌細(xì)胞的收縮，改善內(nèi)皮功能，阻斷心肌肥厚[7]。
1.3 丹參酮ⅡA磺酸鹽 丹參是一種活血化瘀的傳統(tǒng)中藥，對(duì)促進(jìn)血液循環(huán)和改善血液流動(dòng)有良好療效。丹參酮ⅡA是丹參的主要脂溶性藥理成分，丹參酮ⅡA中有一種水溶性衍生物——丹參酮IIA磺酸鹽(sodium tanshinone IIA sulfonate，STS)，是丹參的主要活性成分，經(jīng)丹參的根提取，已被廣泛用于治療心血管疾病。研究表明，STS通過(guò)Akt通路，抑制主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞遷移和基質(zhì)金屬蛋白酶9的活性，抑制細(xì)胞外蛋白調(diào)節(jié)激酶、c-Jun磷酸化，抑制p65核易位、核轉(zhuǎn)錄因子κB 和AP-1 DNA結(jié)合，減少典型瞬時(shí)受體電位TRPC1和TRPC6的表達(dá)，從而降低右心室收縮壓，緩解右心室肥厚以及外周肺血管增厚[8]。另外有研究表明，STS可抑制人動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖，并且通過(guò)蛋白激酶G和過(guò)氧化物酶體增生物激活受體γ信號(hào)軸，抑制低氧誘導(dǎo)肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的鈣離子流入，降低肺血管阻力[9]。因STS療法對(duì)大劑量實(shí)驗(yàn)的觀察終點(diǎn)有影響，可能存在副作用，目前還缺乏關(guān)于長(zhǎng)期STS治療PH的數(shù)據(jù)，還需進(jìn)行隨機(jī)、雙盲對(duì)照研究和臨床試驗(yàn)，才能確認(rèn)STS的安全性和治療效果。
1.4 燈盞花素 燈盞花素是一種黃酮類藥物，又名燈盞細(xì)辛，可以從中草藥燈盞花(Erigeron breviscapus)中分離出來(lái)。燈盞花素可以擴(kuò)張血管，改善微循環(huán)。Rho激酶是參與多種病理生理過(guò)程的一種RhoA蛋白，楊莉等[10]觀察燈盞花素對(duì)低氧大鼠肺動(dòng)脈壓和Rho激酶的影響，將18只健康♂SD大鼠分為健康組、低氧組和燈盞花素預(yù)防組，測(cè)定平均肺動(dòng)脈壓、肺小動(dòng)脈Rho激酶ROCK I、ROCK II及Rho激酶mRNA，結(jié)果表明燈盞花素可明顯預(yù)防低氧性PH。另有實(shí)驗(yàn)探討了燈盞花素對(duì)慢性低氧PH大鼠模型的治療作用及機(jī)制，結(jié)果表明燈盞花素可明顯降低低氧大鼠的平均肺動(dòng)脈壓，并可增加血清 NO，降低血清 ET-1水平[11]。因此，推測(cè)燈盞花素的主要作用機(jī)制是使 NO的合成與釋放增加、降低ET-1，從而降低肺動(dòng)脈壓，但其機(jī)制還有待于進(jìn)一步研究。
1.5 羥基紅花黃色素A 羥基紅花黃色素A是從中藥紅花中提取出來(lái)的水溶性成分，具有較好活血化瘀功效，可以通過(guò)抑制肺動(dòng)脈的增生而抑制肺動(dòng)脈重建，預(yù)防低氧誘導(dǎo)的肺張力，防止肺動(dòng)脈血管收縮，從而降低缺氧誘導(dǎo)的PH模型大鼠的肺動(dòng)脈壓[12]。
1.6 葛根素 從中藥葛根中提取的葛根素具有退熱、鎮(zhèn)靜和增加冠狀動(dòng)脈血流的作用，通過(guò)線粒體依賴的通路，促進(jìn)缺氧的人PASMCs凋亡，對(duì)低氧PH有一定治療效果[13]。
1.7 紅景天苷 目前，紅景天防治PH的作用機(jī)制尚不清楚，已發(fā)現(xiàn)從紅景天提取的化合物紅景天苷通過(guò)調(diào)控ET-1、NO、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶、核轉(zhuǎn)錄因子κB、腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素- 6等的表達(dá)，調(diào)控PH的發(fā)生、發(fā)展[14]。
1.8 三七皂苷R1 三七皂苷R1為中藥三七中提取的皂苷類成分，具有散瘀止血和消腫定痛的功效。有研究表明，三七皂苷R1對(duì)慢性低氧及野百合堿誘導(dǎo)的PH大鼠，具有抑制PASMCs鈣池操縱性鈣內(nèi)流和降低靜息[Ca2+]i的作用[15]。
1.9 白藜蘆醇(resveratrol，RES) RES是一種多酚類化合物，主要從葡萄、花生、桑葚等植物提取，具有抗氧化、抗腫瘤、抗炎等作用。研究表明，RES可以通過(guò)下調(diào)單核細(xì)胞趨化蛋白1的表達(dá)，降低急性肺栓塞后肺動(dòng)脈壓力[16]。
2 單味中藥
2.1 當(dāng)歸 當(dāng)歸(Angelica sinensis)首載于《本經(jīng)》，為傘形科植物當(dāng)歸的干燥根?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證明，當(dāng)歸具有促進(jìn)紅細(xì)胞生成、增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、溶解血栓、緩解疼痛、改善血液循環(huán)等作用。其有效成分阿魏酸能抑制血小板聚集，揮發(fā)油部分可抑制血小板花生四烯酸代謝。孫先軍等[17]研究了當(dāng)歸注射液對(duì)大鼠PH的影響，實(shí)驗(yàn)表明當(dāng)歸注射液可抑制缺氧性肺血管收縮，抑制肺小動(dòng)脈血管管壁增厚，減少增殖細(xì)胞核抗原和增加誘導(dǎo)性一氧化氮合酶的表達(dá)，降低慢性缺氧導(dǎo)致的PH。另有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)歸注射液能降低3種血管收縮肽ET-1、血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ，AT-Ⅱ)和內(nèi)源性類洋地黃素(endgenous digitalis-like factor，EDF)的含量，降低平均肺動(dòng)脈壓和肺血管阻力。推測(cè)當(dāng)歸通過(guò)減少ET-1、AT-Ⅱ、EDF的合成與釋放，改善肺血流，從而降低肺動(dòng)脈壓[18]。
2.2 白花前胡 有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究了白花前胡對(duì)分離兔氣管和擴(kuò)張肺動(dòng)脈的效果，結(jié)果表明，白花前胡可松弛氣管和肺動(dòng)脈的平滑肌，可能與其降低肺動(dòng)脈壓有關(guān)[19]。
2.3 黃芪 黃芪對(duì)肺動(dòng)脈壓也有良好療效。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，黃芪主要降低肺組織中ET-1含量，提高NO含量，抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖，阻抑腺泡內(nèi)肺動(dòng)脈重構(gòu)，從而降低肺動(dòng)脈壓，其機(jī)制包含多個(gè)方面，有待進(jìn)一步研究[20]。
2.4 睡茄 茄科植物睡茄(Wthania somnifera)因其抗氧化、抗炎、促凋亡和心血管保護(hù)的特性，可明顯保護(hù)野百合堿誘導(dǎo)的PH，對(duì)降低肺動(dòng)脈壓有一定效果[21]。
3 中藥復(fù)方制劑
3.1 復(fù)方紅景天 復(fù)方紅景天由窄葉紅景天、丹參、枸杞子、黃芪的提取物等成分組成。紅景天具有活血、化瘀、耐缺氧、耐疲勞、抗衰老、抗腫瘤、擴(kuò)張冠脈等多方面作用。徐克勁等[22]篩選出76名患重癥PH的患者，分為兩組，研究復(fù)方紅景天對(duì)重癥PH體外循環(huán)急性肺損傷早期防治的效果，實(shí)驗(yàn)表明復(fù)方紅景天對(duì)其有良好的防治效果。
3.2 通心絡(luò)(Tongxinluo，TXL) TXL是一種由傳統(tǒng)草藥組成的中藥制劑，成分有人參、水蛭、全蝎等，具有益氣活血、通絡(luò)止痛之功效，主治冠心病、心絞痛等。實(shí)驗(yàn)表明，TXL能降低PH大鼠模型的平均肺動(dòng)脈壓和右心室肥厚指數(shù)，并減少了肺小動(dòng)脈增厚、平滑肌增厚和增殖的血管重建[23]。
3.3 三黃瀉心湯 三黃瀉心湯由大黃根莖、黃芩、黃連根莖組成，可用于治療PH。黃連素是黃連的主要成分之一，可抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶生成，促進(jìn)NO釋放。有學(xué)者研究了三黃瀉心湯的藥理作用及作用機(jī)制，研究表明，三黃瀉心湯抑制肺動(dòng)脈和主動(dòng)脈環(huán)血管收縮作用，降低U46619誘導(dǎo)的大鼠肺平滑肌細(xì)胞系統(tǒng)PH[24]。
3.4 肺心湯 肺心湯主要由桃仁、紅花、赤芍、丹參組成，可活血祛瘀通絡(luò)。有實(shí)驗(yàn)將其用于低氧性PH模型大鼠，探究其作用機(jī)制。結(jié)果表明，肺心湯可明顯提高大鼠NO含量、降低ET-1含量，抑制平滑肌收縮，從而降低肺動(dòng)脈壓[25]。
4 結(jié)語(yǔ)
各類中藥及復(fù)方制劑治療PH的作用機(jī)制、研究階段等總結(jié)見Tab 1。綜上所述，無(wú)論是中藥成分、單味中藥，還是中藥復(fù)方制劑，都可明顯改善癥狀，降低肺動(dòng)脈壓，并在一定程度上改善心肺功能。PH患者的早期診斷和合理治療對(duì)改善預(yù)后非常重要，但PH的發(fā)病原因多樣，機(jī)制復(fù)雜，尚不完全清楚。目前應(yīng)用于臨床防治PH的藥物的主要作用機(jī)制已明確，但治療的機(jī)制途徑較單一，還不能以多途徑、多靶點(diǎn)的方式進(jìn)行治療。因中藥種類繁多，組成成分復(fù)雜，一部分中藥治療PH的作用機(jī)制和藥理作用還需進(jìn)一步研究，缺少大樣本臨床試驗(yàn)，其副作用也不得而知。但不可否認(rèn)的是，中藥在治療PH上有著很大潛力，具有研究?jī)r(jià)值，臨床上已明顯提高了患者的生存率。一些中藥可單用，也可與其他中藥或西藥聯(lián)用，且中西醫(yī)結(jié)合治療PH可能有著更好的療效，可與部分西藥中和互補(bǔ)。聯(lián)合用藥還缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明其安全有效性，中西醫(yī)結(jié)合用藥的機(jī)制有待進(jìn)行更深入研究。因此，今后應(yīng)加強(qiáng)臨床試驗(yàn)，著重研究中藥對(duì)PH的作用機(jī)制和途徑，爭(zhēng)取以更多治療途徑和治療方法為患者謀求福音。
Tab 1 Excerpts of traditional Chinese medicine and compound preparations to treat PH
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Pharmacological research of traditional Chinese medicinein the treatment of pulmonary hypertension
ZHAO Fang-yun1, WANG Yan1, ZHANG Chun-fang2, WANG Zi-wei1,
ZHANG Yue1, XING Xi-qian2, YANG Jiao3
1.College of Pharmacy, 2. the First Dept of Respiratory Medicine, Yan’an Hospital Affiliated
to Kunming Medical University, Kunming 650051, China; 3. the First Dept of Respiratory Medicine,
the First Affiliated Hospital of Kunming Medical University, Kunming 650032, China)
Abstracts: Pulmonary hypertension (PH) is a progressive disease characterized mainly by the contraction of pulmonary arterioles, pulmonary vascular remodeling and thrombosis. Vasoconstriction factor, vascular growth factor, inflammatory factors, hypoxia inducible factor and other cytokines participate in the pathogenesis of PH. Due to the unsatisfactory therapeutic effect of existing drug treatment, it is urgent to look for the effective prevention and treatment of PH. Our country is rich in traditional Chinese medicine and has a long history of using traditional Chinese medicine to treat PH. Therefore, it is of unique advantage to screen and develop the effective, safe and nontoxic PH drugs from natural products. Recent studies have shown that Chinese medicine has a better curative effect on pulmonary hypertension. In this paper, the effects of Chinese medicine monomers and other natural products in treatment of PH and its mechanisms have been reviewed.
Key words: pulmonary hypertension; treatment; traditional Chinese medicine; antithrombotic formation; inhibition of vascular inflammation; dilatation of pulmonary vessels; inhibition of proliferation of pulmonary artery smooth muscle cells
網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：2018-10-22 17:27
網(wǎng)絡(luò)出版地址：
http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1086.r.20181019.1441.010.html
收稿日期:2018-07-20,修回日期:2018-08-23
基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No 81560694，81760015，81360049)；云南省中青年學(xué)術(shù)和技術(shù)帶頭人后備人選培養(yǎng)計(jì)劃(No 2017HB053)；昆明市衛(wèi)生科技人才暨“十百千”工程(No 2016SWRC086)
作者簡(jiǎn)介：
趙方允(1983-)，男，碩士，主管藥師，研究方向：肺動(dòng)脈高壓的基礎(chǔ)，E-mail：zhaofangyun@126.com；
邢西遷(1980-)，男，碩士，副教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向：肺動(dòng)脈高壓的基礎(chǔ)與臨床
楊 姣(1980-)，女，碩士，講師，研究方向：肺動(dòng)脈高壓的基礎(chǔ)與臨床
doi:10.3969/j.issn.1001-1978.2018.11.005
文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A
文章編號(hào)：1001-1978(2018)11-1496-05
中國(guó)圖書分類號(hào)：R-05；R289.5；R289.6；R544.05
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