近日，國內(nèi)胃腸道領(lǐng)域頂級專家—北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院沈琳教授帶領(lǐng)團(tuán)隊開展的Claudin18.2 CAR-T（CT041）療法最新1期試驗中期結(jié)果在國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《Nature Medicine》在線發(fā)表，顯示 CT041 具有顯著的療效和出色的耐受性，再次引起轟動，讓全球矚目！
相信CAR-T療法大家已經(jīng)不陌生了，那為啥這個研究成果能在國際上還能引起這么大反響？到底意味著什么？
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神藥雖神但也有短板
大家應(yīng)該還記得，前段時間沖上熱搜的“120萬一針”的神器抗癌藥-阿基侖賽注射液（商品名：奕凱達(dá)），這個抗癌神藥實現(xiàn)了“2個月清零癌細(xì)胞”的耀眼療效，它就是今天要聊的主角——CAR-T治療。
CAR-T治療的基本治療原理是：把人體內(nèi)普通的T細(xì)胞分離出來，再體外通過基因編輯技術(shù)把這些普通T細(xì)胞，變成針對某種癌細(xì)胞的特異性活化的T細(xì)胞，再用體外培養(yǎng)技術(shù)擴增后回輸?shù)襟w內(nèi)。
這樣可以極大增強人體免疫系統(tǒng)殺滅腫瘤細(xì)胞的能力，所以才能實現(xiàn)“2個月清零癌細(xì)胞”這種偉績。
更重要的是CAR-T細(xì)胞具有免疫記憶功能，能夠長期在體內(nèi)存活，對后續(xù)預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)也具有重要臨床意義。
比起“治標(biāo)不治本”經(jīng)常會復(fù)發(fā)的傳統(tǒng)療法，CAR-T治療調(diào)用患者體內(nèi)自身免疫系統(tǒng)來殺滅腫瘤，可以說是目前最先進(jìn)的治療手段。
既往的各項大型臨床試驗都證明：CAR-T治療技術(shù)在多種血液腫瘤，如白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤中，都表現(xiàn)出非常耀眼的療效，讓許多瀕臨絕境、無藥可治的血癌患者，一大半都獲得了良好的療效。在部分血液性腫瘤的治療中，CAR-T的有效率甚至超過80%。
但是神藥也是有短板的，CAR-T治療雖然在血液腫瘤的治療上所向披靡，但在實體瘤上的療效上卻差強人意。
究其原因，主要在于實體瘤的細(xì)胞療法存在不少難點，比如不同類型實體瘤的異質(zhì)性大，缺乏獨特的腫瘤相關(guān)抗原作為CAR-T靶點，活化T細(xì)胞無法有效聚集到腫瘤部位，CAR-T細(xì)胞持續(xù)性不夠以及腫瘤內(nèi)復(fù)雜的微環(huán)境對免疫細(xì)胞的抑制作用等。
所以一直以來，國內(nèi)外專家一直在攻克CART對于實體瘤治療的難關(guān)。
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我國率先突破CART實體瘤治療瓶頸
雖然CAR-T治療在實體瘤的治療中充滿了困難，但功夫不負(fù)有心人，近期我國北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院沈琳教授團(tuán)隊開展的Claudin18.2 CAR-T（CT041）療法就在實體瘤的治療上取得了突破性的進(jìn)展，也代表著中國的醫(yī)學(xué)團(tuán)隊率先攻破了CAR-T療法在實體瘤中的瓶頸。
這也是為什么，這項研究一經(jīng)發(fā)表，就舉世矚目。
前面我們說到CAR-T治療實體瘤的一大難點就是：實體瘤中并沒有這么明顯的只存在于癌細(xì)胞中而不存在于正常細(xì)胞中的靶點。而沈琳教授團(tuán)隊的這項研究就是找到一個新的靶點—“Claudin18.2”來作為CAR-T治療的靶標(biāo)。
Claudin18.2(CLDN18.2)是一種膜蛋白，且在多種上皮腫瘤當(dāng)中都有表達(dá)，在胃癌或胃食管結(jié)合部癌中，高達(dá)60%的患者檢測到Claudin 18.2的高度表達(dá)，因此也被認(rèn)為是胃癌和其他癌癥類型的潛在治療靶點。
CT041細(xì)胞治療胃癌的臨床前研究成果顯示，在小鼠模型中可以完全清除胃腫瘤，且沒有發(fā)生脫靶毒性。
隨即沈琳教授團(tuán)隊與上?？茲?jì)生物醫(yī)藥合作，在2019年3月正式啟動Claudin18.2 CAR-T細(xì)胞（CT041）治療晚期實體瘤的I期臨床研究，經(jīng)過科研人員的不懈努力，2022年5月9日該研究中期分析結(jié)果如期發(fā)表。
值得一提的是，在報告的37例晚期消化道腫瘤患者中有28例是胃癌/胃食管交界處腺癌、5例胰腺癌（PC）和4例其他消化系統(tǒng)腫瘤，入組的患者都接受過二到三線以上的治療，Claudin 18.2呈中高度表達(dá)，大部分患者存在多處器官轉(zhuǎn)移，近一半（42.9%）的患者還接受過PD-1治療，屬于臨床上極難治的晚期患者。
但研究成果顯示：總體患者的客觀緩解率（ORR）為48.6%（95%CI，31.9，65.6），疾病控制率（DCR）為73.0%（95%CI，55.9，86.2）。
在28例胃癌/胃食管交界處腺癌患者中，42.9%患者為印戒細(xì)胞癌, 57.1%患者Lauren分型為彌漫型或混合型，42.9%既往接受過抗PD-1/PD-L1單抗治療，18例既往至少2線治療失敗的胃癌患者接受2.5 x108 CAR-T細(xì)胞治療，最終緩解率為61.1%，疾病控制率為83.3%，mPFS(中位無進(jìn)展生存期）為5.6個月（95%CI，2.6，9.2）。
CT041的試驗數(shù)據(jù)之所以讓國內(nèi)外專家感到驚艷，是因為歷史數(shù)據(jù)顯示，對于既往至少2線治療失敗的胃/胃食管交界癌患者，化療的有效率僅為4%～8%，抗PD-1抗體的有效率也僅為11%，這些療法的中位無進(jìn)展生存期只有1.6~2.6個月，總生存期不超過6個月。
而CT041對于二線治療失敗，甚至是PD-1治療失敗后的客觀緩解率還能高達(dá)61.1%，這意味著61.1%的晚期胃癌患者接受CT041治療后，腫瘤明顯縮小，創(chuàng)下了三線治療有效率的最高記錄。
這標(biāo)志著，中國的CAR-T已率先開啟晚期實體瘤細(xì)胞治療新紀(jì)元，讓CAR-T療法用于實體瘤的夢想照進(jìn)現(xiàn)實！
除了卓越的臨床效果，大家最關(guān)心的問題還有CAR-T的安全性和耐受性，CT041試驗也交出了令人滿意的答卷。安全性分析也顯示該CAR-T細(xì)胞治療副反應(yīng)整體可控總，耐受性良好。
未報告與治療相關(guān)的死亡或免疫細(xì)胞治療相關(guān)的神經(jīng)毒性綜合征 (ICANS)。大約 95% 的患者經(jīng)歷了CRS（細(xì)胞因子釋放綜合征），均為1級或2級。
據(jù)悉，目前由沈琳教授牽頭的CLDN18.2 CAR-T在三線及以上胃癌患者的II期確證性研究已經(jīng)啟動，期望研究早日開花結(jié)果，造福更多患者；
也希望不久的將來，能夠在國內(nèi)外醫(yī)學(xué)科研工作者的努力下，CAR-T療法可以突破更多實體瘤治療的瓶頸，同時降低毒副作用，降低價格，讓越來越多的晚期癌癥患者獲益！
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