“在歐美，想找到一個胃癌是很難的，胃癌算是一種很稀罕的疾病，而在中國，胃癌每天都會發(fā)生……”著名病理學家紀小龍教授曾在一檔健康節(jié)目中說道。

這句話聽起來有些荒謬，但事實的確如此。

圖源為《90秒說健康》

流行病學數(shù)據(jù)揭示“中國式”胃癌，現(xiàn)狀不容樂觀

根據(jù)2020最新全球癌癥數(shù)據(jù)顯示，中國年癌癥新發(fā)病例已達457萬，其中胃癌新發(fā)病例約為48萬（占10.5%），位列前三，全球占比43.9%。

2020年中國癌癥新發(fā)病例數(shù)前十的癌癥類型

2020年我國胃癌的死亡病例為37萬，全球占比48.5%。

2020年中國癌癥死亡例數(shù)前十的癌癥類型

由于胃癌患者早期缺乏典型的癥狀，難以自查，一旦確診已處于晚期，超過70%的胃癌患者就診時已為晚期，失去了手術的機會。

而且胃癌整體預后較差，5年生存率僅10%～30%，晚期胃癌患者5年生存率低于10%，晚期胃癌一線治療的研究結果顯示，總生存期（OS）在不斷延長，但中位生存期仍在12個月左右。

晚期胃癌傳統(tǒng)的治療方法有手術、放療和化療，但對于晚期胃癌手術治愈率低，且放化療療效欠佳。

一句話概括，中國胃癌治療形勢嚴峻！

21世紀，隨著免疫療法的興起，各種免疫療法也紛紛將矛頭指向胃癌領域，意欲破解胃癌治療的困境，拯救胃癌患者于水火。

晚期胃癌的新希望！國產CAR-T療法CT041首次亮相ESMO

嵌合抗原受體修飾T細胞（CAR-T）無疑是最令人期待的治療手段之一。這項技術近年來在治療各種惡性腫瘤方面取得了巨大進展，已成功應用于多種血液惡性腫瘤的治療。

中國也終于在今年6月份也迎來了首款CAR-T療法——阿基侖賽注射液。9月3日，中國第二款獲批的CAR-T產品，也是中國首款1類生物制品的CAR-T產品——瑞基奧侖賽注射液也正式獲批。

但是，全球約90％的癌癥病例是實體腫瘤，CAR-T療法在肝癌、胃癌、胰腺癌等消化系統(tǒng)腫瘤中雖然也取得了一定的療效，但是少之又少，這主要是礙于靶點選擇困難、CAR-T細胞進入腫瘤組織困難、CAR-T細胞進入腫瘤組織后容易被其他免疫抑制性的分子或細胞所阻擋無法發(fā)揮作用等。

因此，國內外的學者針對CAR-T進行了多種改造，不斷地發(fā)現(xiàn)新靶點，以用于治療多種實體腫瘤。

就在9月16~21日召開的歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會上，由科濟藥業(yè)開發(fā)的靶向Claudin18.2（CLDN18.2）自體CAR-T候選產品CT041展現(xiàn)了其在消化系統(tǒng)腫瘤中的突出療效，可謂是大放異彩！

Claudin18.2(CLDN18.2)是一種胃特異性膜蛋白，被認為是胃癌和其他癌癥類型的潛在治療靶點?；诖?，中國研究人員開發(fā)了國際上首個針對 Claudin18.2 的 CAR-T 細胞。

此項研究為中國開展、多中心、開放標簽的I期臨床試驗，截止到2021年4月8日，納入的37例CLDN18.2表達陽性的晚期消化道腫瘤患者接受CT041輸注并完成至少12周的評估。

其中包括28例胃癌/胃食管結合部癌、5例胰腺癌和4例其他類型的實體瘤，28例患者細胞輸注劑量為2.5×108CAR-T細胞，6例患者輸注3.75×108，3例患者輸注5×108 CAR-T細胞。約84%的患者既往接受過至少2線治療，中位轉移器官數(shù)量為3個。

01

總療效：客觀緩解率達48.6%，疾病控制率達73%

在療效方面，36例具有腫瘤靶病灶的患者中，31例患者觀察到不同程度的目標病灶縮小，總客觀緩解率（ORR）為48.6%，疾病控制率（DCR）為73.0%。所有胃癌患者總客觀緩解率為57.1%。

圖1 全部患者的療效

02

既往接受至少2線治療失敗的胃癌患者：ORR為61.1%，DCR為83.3%

在既往接受至少2線治療失敗、接受II期推薦劑量(RP2D) 2.5×108 CAR-T細胞治療的18例胃癌/胃食管結合部癌患者中，8例（44%）患者既往接受過抗PD-(L)1單抗治療。

中位隨訪時間為輸注后7.6個月，客觀緩解率為61.1%，疾病控制率為83.3%，中位無進展生存期和中位總生存期分別為5.6個月和9.5個月。

圖2 胃癌/胃食管結合部癌≥2線治療患者的療效

03

28例胃癌/胃食管結合部癌：各亞組ORR均維持在50%或以上！

在28例胃癌/胃食管結合部癌患者中，不同基線特征的亞組分析顯示，在既往PD-(L)1抑制劑治療失敗、存在腹膜轉移、印戒細胞癌等預后差且已無有效治療手段的患者中，ORR均可維持在50%或以上。

圖3 胃癌/胃食管結合部癌患者各亞組的療效

04

總體耐受性良好，安全性較好！

從具體臨床數(shù)據(jù)來看，CT041總體耐受性良好，未發(fā)生治療相關死亡或免疫細胞治療相關神經(jīng)系統(tǒng)毒性綜合征（ICANS）。約95%的患者發(fā)生細胞因子釋放綜合征(CRS)，均為1級或2級。

1例因為腫瘤快速縮小而導致胃腸出血，6例患者報告胃黏膜損傷（只有1例達到3級），經(jīng)對癥治療后均已恢復。所有患者均發(fā)生3/4級血液學不良事件，通常是由于清淋預處理治療所致，在2周內恢復。3個劑量水平之間的安全性特征無顯著差異。

無癌家園專家點評

需要強調的是，入組的患者均為標準治療失敗后，大多數(shù)曾接受過PD-(L)1免疫治療藥物的難治、預后較差的患者。

28例胃癌/胃食管結合部癌患者中，Lauren分型彌漫型或混合型者有16例，67.9%的患者伴腹膜轉移，42.9%既往接受過抗PD-1/PD-L1單抗藥物治療，35.7%既往接受過TKI藥物治療。

除了CT041目前正在開展臨床試驗外，另外一款針對既往接受過胃全切除術/胃大部切除術后的復發(fā)或轉移性晚期胃腺癌（包括胃食管結合部腺癌）的靶向Claudin18.2 的CAR-T細胞制劑，名為LCAR-C18S也在臨床招募中。

無癌家園有多款血液腫瘤及實體瘤的CAR-T臨床試驗正在進行招募

任重道遠，CT041有望為更多實體瘤帶來新的希望！未來可期！

作為國際上首個針對 Claudin18.2 的 CAR-T細胞，CT041早在2019年ASCO年會上就嶄露頭角，當時總客觀緩解率為33.3%就已經(jīng)驚艷世界，如今更加顯著的療效無疑是錦上添花！此次的臨床數(shù)據(jù)展現(xiàn)出對消化系統(tǒng)腫瘤的良好治療前景！

2020年5月，F(xiàn)DA批準了CT041人源化抗claudin18.2自體嵌合抗原受體CAR-T細胞用于治療claudin18.2陽性的胃、胃食管連接處或胰腺腺癌患者的研究新藥(IND)許可！

CT041為全球唯一獲得IND許可的靶向CLDN18.2 CAR-T，在2020年，美國FDA授予其孤兒藥認定，用于治療胃癌/胃食管結合部癌；2021年，CT041獲得歐洲藥品管理局（EMA）的孤兒藥認定，用于治療胃癌。

今年我國迎來了細胞免疫治療的元年，作為先鋒的CAR-T療法，是未來發(fā)展方向之一。CAR-T療法主要在于改造T細胞來使其識別腫瘤細胞的特殊靶點，理論上，可以有無數(shù)種針對不同靶點的CAR-T療法，這意味著蘊含著無限可能。

希望不久的將來，能夠在國內外醫(yī)學科研工作者的努力下，降低細胞療法毒副作用，降低價格，突破實體瘤的瓶頸，讓越來越多的晚期癌癥患者獲益！