摘要：攻克實(shí)體瘤再添一員！CAR-M細(xì)胞療法在實(shí)體瘤治療方面顯示出良好效果，有效彌補(bǔ)了CAR-T細(xì)胞療法在該治療領(lǐng)域的不足，為實(shí)體瘤患者提供了全新治療選擇。
近日，傳奇生物用于治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤，靶向B細(xì)胞成熟抗原的CAR-T療法西達(dá)基奧侖賽的生物制品許可申請(qǐng)獲FDA批準(zhǔn)，再度把CAR-T細(xì)胞療法的熱度推上新高度。毋庸置疑，CAR-T細(xì)胞療法在多種血液瘤的治療，如白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤，皆表現(xiàn)不俗。但是，CAR-T細(xì)胞療法也存在自身局限，由于靶點(diǎn)選擇困難、CAR-T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤組織困難、進(jìn)入腫瘤組織之后易被其他免疫抑制性分子或細(xì)胞阻擋，因而在實(shí)體瘤治療領(lǐng)域的進(jìn)展并不順利。在這種情況下，CAR-M細(xì)胞療法應(yīng)運(yùn)而生，為攻克實(shí)體瘤帶來新希望。
▼CAR-M：腫瘤免疫治療新希望
CAR-M療法是指將經(jīng)過編輯的特定CAR基因植入巨噬細(xì)胞，以裝備巨噬細(xì)胞能夠通過特異性抗原與腫瘤細(xì)胞表面結(jié)合并隨后激活巨噬細(xì)胞的活性，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)腫瘤殺傷功能。CAR-M的操作流程為：首先從患者血液中分離出原代單核細(xì)胞，然后用所需的抗原特異性嵌合受體轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞，重新融合的CAR-M細(xì)胞被募集到患者腫瘤部位。這些細(xì)胞進(jìn)入腫瘤之后，CAR-M（圖1）通過腫瘤相關(guān)抗原與CAR結(jié)合進(jìn)而被激活，CAR-M通過CD3-ζ發(fā)出信號(hào)，吞噬腫瘤細(xì)胞，同時(shí)釋放細(xì)胞因子和趨化因子。
圖1 CAR-M細(xì)胞療法的作用機(jī)制（圖源：Carisma Therapeutics官網(wǎng)）
巨噬細(xì)胞是一種吞噬細(xì)胞，具有強(qiáng)大的吞噬作用，其中浸潤在腫瘤組織中的巨噬細(xì)胞稱為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs），是存在于腫瘤微環(huán)境（TME）中的免疫細(xì)胞，兼具腫瘤殺傷和促進(jìn)腫瘤生長的作用。與CAR-T相比，CAR-M具有明顯優(yōu)勢，由于腫瘤細(xì)胞周圍基質(zhì)形成的物理屏障，T細(xì)胞不能進(jìn)入腫瘤組織，但巨噬細(xì)胞卻可以進(jìn)入。并且，CAR-M不僅可以吞噬腫瘤細(xì)胞，還能促進(jìn)抗原呈遞能力和增強(qiáng)T細(xì)胞殺傷力。因而，由于其獨(dú)特的效應(yīng)功能，如何激活巨噬細(xì)胞的抗腫瘤作用受到學(xué)者的關(guān)注。
2020年，來自賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院的Gill團(tuán)隊(duì)提出，對(duì)巨噬細(xì)胞進(jìn)行基因改造很有可能是開發(fā)有效治療實(shí)體瘤細(xì)胞療法的關(guān)鍵所在。通過一系列試驗(yàn)研究，他們發(fā)現(xiàn)靶向腫瘤抗原的嵌合抗原受體（CAR）表達(dá)在巨噬細(xì)胞上，可以讓巨噬細(xì)胞攻擊實(shí)體瘤，實(shí)現(xiàn)腫瘤殺傷作用。在兩種實(shí)體瘤異種移植小鼠模型中，單次輸入CAR-M可降低腫瘤負(fù)荷，并延長小鼠總生存期（圖2）。
圖2 研究成果（圖源：Nature Biotechnology）
這項(xiàng)研究表明，經(jīng)過基因改造后的巨噬細(xì)胞，不僅表達(dá)了靶向抗原的CAR，而且被激活分化成促炎癥的M1巨噬細(xì)胞類型，從而有效殺傷腫瘤。
▼CAR-M細(xì)胞療法研究進(jìn)展
由于具備CAR-T技術(shù)所欠缺的優(yōu)勢，CAR-M技術(shù)開始備受關(guān)注。Gill博士、Michael Klichinsky博士和Penn聯(lián)合創(chuàng)立了Carisma Therapeutics公司，想要嘗試通過臨床研究努力推進(jìn)CAR-M技術(shù)的研究和開發(fā)。該公司成立于2016年，先后獲得艾伯維風(fēng)投、HealthCap等投資者共6290萬美元的融資，一直以來備受業(yè)內(nèi)關(guān)注，其有多條CAR-M實(shí)體瘤管線（圖3）：靶點(diǎn)分別是HER2（治療HER2陽性實(shí)體瘤）、Mesothelin（治療間皮素陽性實(shí)體瘤）和PSMA（治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗前列腺癌），在這其中，進(jìn)展速度最快的是靶向人表皮生長因子受體2（HER2）的CT-0508。
圖3 Carisma Therapeutics在研CAR-M細(xì)胞療法管線（圖源：Carisma Therapeutics官網(wǎng)）
CT-0508（圖4）是一款靶向人類表皮生長因子受體2（HER2）的嵌合抗原受體巨噬細(xì)胞療法，用于治療實(shí)體瘤患者，為實(shí)體瘤患者帶來了新的治療方案。2020年7月，CT-0508細(xì)胞療法獲FDA批準(zhǔn)開展臨床；2021年3月，Carisma公司宣布已在1期多中心臨床試驗(yàn)中完成首例靶向Her2的CAR-M細(xì)胞療法（CT-0508）受試者給藥，也是CAR-M細(xì)胞療法首次用于人體研究，這一研發(fā)進(jìn)展為CAR-M改造治療實(shí)體瘤帶來了嶄新的希望。這項(xiàng)研究旨在確定該藥物在18名患者中的安全性和耐受性，以及生產(chǎn)CT-0508的可行性，其次要終點(diǎn)包括RECISTv1.1估計(jì)的客觀緩解率和估計(jì)的無進(jìn)展生存期。2021年9月，該公司宣布美國FDA已經(jīng)授予細(xì)胞療法CT-0508快速通道資格。圍繞實(shí)體瘤異種移植模型中使用的CT-0508的早期研究表明，除了顯示抗腫瘤活性外，單劑量的藥物還可以顯著提高總生存期。
圖4 CT-0508（圖源：Carisma Therapeutics官網(wǎng)）
Carisma公司首席執(zhí)行官Steven Kelly表示：“FDA決定授予CT-0508快速通道資格，是基于基因工程的細(xì)胞療法開發(fā)的有一個(gè)重要里程碑。這一指定進(jìn)一步表明，迫切需要加快開發(fā)和審評(píng)能夠解決患者未滿足需求的新療法，這些癌癥患者可能對(duì)現(xiàn)有的治療方法沒有應(yīng)答?！?/p>
2021年12月，Carisma宣布與默沙東合作開展臨床研究，以評(píng)估CT-0508與默沙東的抗PD-1療法KEYTRUDA聯(lián)合用于治療HER2過度表達(dá)的實(shí)體瘤。目前，CT-0508正處于1期臨床開發(fā)階段。此外，除了HER2外，Carisma還開發(fā)了靶向PSMA和間皮素的CAR-M細(xì)胞療法，目前均處于臨床前階段。CT-1119靶向間皮素陽性實(shí)體瘤，CT-0729靶向前列腺特異性膜抗原，用于治療轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌。2022年1月，Carisma宣布與Moderna建立合作關(guān)系，將Carisma的工程巨噬細(xì)胞技術(shù)與Moderna的mRNA和LNP技術(shù)相結(jié)合，用以開發(fā)CAR-M細(xì)胞療法。
除了Carisma潛心研究CAR-M細(xì)胞療法之外，也有其他生物制藥公司看好CAR-M療法的前景。2021年12月，致力于下一代細(xì)胞治療和基因治療的生物技術(shù)公司Inceptor Bio與加州大學(xué)圣巴巴拉分校就CAR-M平臺(tái)（圖5）簽訂許可協(xié)議，加速公司在難治性癌癥方面的研發(fā)之路。
圖5 Inceptor Bio的CAR-M技術(shù)平臺(tái)（圖源：Inceptor Bio官網(wǎng)）
此外，我國鯤石生物也在積極布局CAR-M細(xì)胞療法，其專注于巨噬細(xì)胞嵌合抗原受體療法以及推廣巨噬細(xì)胞在臨床以及抗衰老領(lǐng)域的應(yīng)用。目前，鯤石生物已經(jīng)建立了巨噬細(xì)胞靶向治療實(shí)體瘤平臺(tái)、巨噬細(xì)胞分泌平臺(tái)以及巨噬細(xì)胞譜系分化篩選數(shù)據(jù)庫，擁有豐富的研發(fā)管線，在巨噬細(xì)胞靶向?qū)嶓w瘤方面頗具競爭力，致力于在5-6年內(nèi)達(dá)到2個(gè)創(chuàng)新型藥物成功上市。
與CAR-T細(xì)胞療法相比，CAR-M確實(shí)存在諸多優(yōu)勢，能夠進(jìn)入實(shí)體瘤微環(huán)境，能夠激活適應(yīng)性免疫應(yīng)答，并且能夠在惡性實(shí)體瘤環(huán)境中生存。因具備以上優(yōu)勢，CAR-M得以在實(shí)體瘤治療領(lǐng)域中顯示出較好的治療效果，也正因?yàn)槿绱宋磥砗芸赡軙?huì)為實(shí)體瘤患者帶來全新且有效的治療方案。
但需要注意的是CAR-M也存在一定的局限性，首先巨噬細(xì)胞是人體抗擊癌細(xì)胞和病毒的第一道防線，這一特性的存在會(huì)使巨噬細(xì)胞對(duì)病毒載體產(chǎn)生抗性，可能會(huì)導(dǎo)致病毒載體無法感染巨噬細(xì)胞；無法大量擴(kuò)增，巨噬細(xì)胞增殖分化能力較弱，因而無法大量獲取，可能會(huì)限制其在人體內(nèi)的治療效果；可能會(huì)產(chǎn)生毒副作用，如果巨噬細(xì)胞在體內(nèi)被過度激活，其分泌的IL-1、IL6等白介素因子很可能會(huì)造成細(xì)胞因子釋放綜合征反應(yīng)。由于存在這些局限，所以CAR-M細(xì)胞療法的研發(fā)之路注定不會(huì)一帆風(fēng)順，其在進(jìn)入臨床之前還有很長的一段路要走。但是我們相信只要研發(fā)一直在路上，就能看到CAR-M細(xì)胞療法造福廣大患者的一天。
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