IgA 腎病的診治新進(jìn)展
北京協(xié)和醫(yī)院腎內(nèi)科 李航 李學(xué)旺
IgA腎病是一組以系膜區(qū)IgA沉積為特征的系膜增殖性腎小球腎炎，1968年由法國病理學(xué)家Berger最早報(bào)道該?。ㄔ摬≡环Q為Berger’s病）?，F(xiàn)在普遍認(rèn)為，在全世界范圍內(nèi)，該病是原發(fā)性腎小球腎炎的最常見表現(xiàn)形式。盡管過去曾經(jīng)認(rèn)為IgA腎病是 “反復(fù)發(fā)作且臨床經(jīng)過良性的血尿”，事實(shí)上，現(xiàn)在認(rèn)為IgA腎病是終末期腎病的主要原因之一（25-40%發(fā)展為腎功能衰竭），其中部分病人甚至呈惡性經(jīng)過。
IgA腎病是世界上最常見的腎小球腎炎，美國和加拿大約占腎活檢的2-10%，歐洲和澳大利亞約為20-25%，日本則高達(dá)30%以上，我國估計(jì)占原發(fā)性腎小球腎炎的20-30%。德國和法國的資料顯示，IgA腎病在普通人群的發(fā)病率為0.02%，但學(xué)者們估計(jì)這僅僅是冰山的一角，新加坡的資料顯示約2.0% 。IgA腎病在任何年齡均可以發(fā)病，但最常見于11-30歲的人群，男性：女性的比值范圍從日本的小于2：1到北歐和美國的高達(dá)6：1。不同年齡的患者，其臨床表現(xiàn)有一定的差異。盡管原發(fā)性IgA腎病得到最多關(guān)注，但其他許多疾病在臨床上與IgA腎病相關(guān)（表1）。
表1 IgA腎病的分類
主要原因
IgA腎病
過敏性紫癜
次要原因
肝臟疾病：酒精性、原發(fā)性膽汁性、隱原性肝硬化、乙型肝炎；
腸道疾?。喝槊訛a、慢性潰瘍性結(jié)腸炎、克隆氏病
皮膚疾病：銀屑病、皰疹樣皮炎
免疫風(fēng)濕性疾?。侯愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、強(qiáng)直性脊柱炎、白塞氏病、
Reiter 綜合征、免疫性血小板減少癥
感染：HIV感染、弓形體病、麻風(fēng)病
腫瘤：蕈樣肉芽腫病、肺癌、黏液分泌性癌
與IgA腎病并發(fā)的疾?。篈NCA相關(guān)性血管炎、糖尿病腎病、膜性腎病
一、病理
光鏡下IgA腎病最典型的改變是局灶性或彌漫性系膜區(qū)系膜細(xì)胞增殖及系膜基質(zhì)增多。小管間質(zhì)病變以局灶性腎小管萎縮，炎性細(xì)胞浸潤和間質(zhì)纖維化多見。IgA腎病的腎小球病變光鏡表現(xiàn)可以變化很大，幾乎囊括各種原發(fā)性腎小球腎炎的病理表現(xiàn)。腎小球病變從正?；蜉p微損傷到各種增殖和硬化均可見到。增殖和硬化可以是局灶性或是彌漫性，節(jié)段性或全球性的改變，可見于系膜區(qū)也可見于毛細(xì)血管袢，可伴有或不伴有壞死，小的新月體或環(huán)形體。
不論是免疫熒光還是免疫組化的方法都可以檢測到明顯的IgA和C3在系膜區(qū)沉積。進(jìn)一步分型可以確定是IgA1的沉積，也可合并IgG或/和IgM的沉積，但C1q和C4的沉積很少見。活動(dòng)性IgA腎病還可見到IgA沿著毛細(xì)血管襻沉積。同時(shí)往往還有纖維蛋白原在系膜區(qū)、毛細(xì)血管襻和新月體內(nèi)沉積。中小血管壁可以有豐富的C3顆粒沉積，尤其多見于合并高血壓的患者。
電鏡下可見有不同程度的系膜細(xì)胞的增殖和系膜基質(zhì)的擴(kuò)張，常見大塊的電子致密物出現(xiàn)在系膜基質(zhì)中，有時(shí)內(nèi)皮下也可見大塊的電子致密物沉積。通?；啄挾日?，但有部分患者有基底膜局部增厚、斷裂和板層樣改變。
IgA腎病的病理分級對臨床估計(jì)患者預(yù)后和指導(dǎo)治療有一定意義，目前臨床常用的IgA腎病的病理分級標(biāo)準(zhǔn)包括Lee氏和Hass氏分級（表1，2）。
表1 Lee氏分級系統(tǒng)
分級 腎小球改變 小管－間質(zhì)改變 I 絕大多數(shù)正常、偶爾輕度系膜增寬（節(jié)段）伴/不伴細(xì)胞增生 無 II 腎小球示局灶系膜增殖和硬化（<50％），罕見小的新月體 無="" iii="">
罕見小管萎縮 IV 重度彌漫系膜增生和硬化，部分或全部腎小球硬化， 小管萎縮，間質(zhì)炎癥浸潤和纖維化 可見新月體（<45％） v="" 病變性質(zhì)類似ⅳ級，但更嚴(yán)重，腎小球新月體形成="">45％ 類似Ⅳ級病變，但更嚴(yán)重
表2 Hass分級系統(tǒng)
亞型 腎小球改變 小管和間質(zhì)改變 Ⅰ（輕微病變） 腎小球僅有輕度系膜細(xì)胞增加，無節(jié)段硬化， 無病變 無新月體 Ⅱ（FSGS樣病變） 腎小球表現(xiàn)類似特發(fā)性FSGS樣改變， 無病變 伴腎小球系膜細(xì)胞輕度增加，無新月體 Ⅲ（局灶增殖性腎小球腎炎） 50％左右的腎小球細(xì)胞增生，細(xì)胞增生最初 無明顯病變 可僅限于系膜區(qū)，或可由于毛細(xì)血管內(nèi)細(xì)胞 增生致腎小球毛細(xì)血管袢阻塞。可見新月體。 絕大多數(shù)Ⅲ型病變示腎小球節(jié)段細(xì)胞增生
Ⅳ（彌漫增殖性腎小球腎炎） >50％的腎小球細(xì)胞增殖，像Ⅲ型病變一樣 皮質(zhì)小管>40%的小管萎縮或
細(xì)胞增生可以是節(jié)段或球性的，可見新月體 小管數(shù)量減少（PAS） Ⅴ（晚期慢性腎小球腎炎） 40％以上腎小球性硬化，其余可表現(xiàn)為上述各種 皮質(zhì)小管>40%的小管萎縮或 腎小球病變 小管數(shù)量減少（PAS）
二、臨床表現(xiàn)
IgA腎病的臨床表現(xiàn)多樣，許多患者沒有明顯癥狀并且沒有意識到有任何問題?？赡軆H在常規(guī)篩查或研究其他疾病時(shí)被疑及，約20%的IgA腎病患者以嚴(yán)重氮質(zhì)血癥就診。但是，也有一些患者可能表現(xiàn)為急進(jìn)性病變。IgA腎病主要包括以下幾種類型，以發(fā)生率的多少依次為：
1．反復(fù)發(fā)作的肉眼血尿（30-40%）
1） 發(fā)生在上呼吸道感染（胃腸道或泌尿系感染）后數(shù)小時(shí)到1-2天
2） 多無伴隨癥狀，少數(shù)有排尿不適，而被診為急性膀胱炎
3） 肉眼血尿兒童和青少年（80-90%）較成人（30-40%）多見
4） 與疾病嚴(yán)重程度無關(guān)
5） 腎臟病理一般為Lee氏分級 II-III級
2．隱匿性腎炎型（20-30%）
1） 鏡下血尿，25%伴有間斷發(fā)作的肉眼血尿
2） 伴或不伴蛋白尿（+）
3） 少數(shù)有高血壓
4） 腎臟病理一般為Lee氏分級 II-III級
3．慢性腎炎型
1）鏡下血尿，伴或不伴蛋白尿（+-++）
2）常有高血壓
3）腎功能可能有下降
4）腎臟病理一般為Lee氏分級 II-IV級
4．大量蛋白尿或腎病綜合征型
1） 腎病綜合征，伴有或不伴有鏡下血尿
2） 多有高血壓。
3） 部分患者表現(xiàn)為腎病綜合征，腎臟光鏡可以為：微小病變和輕度彌漫
增殖性腎小球腎炎。
4）腎臟病理一般為Lee氏分級 I-IV級
5．惡性高血壓型
1）惡性高血壓
2）蛋白尿（+-++）,伴有或不伴有鏡下血尿
3) 常合并腎功能不全
4）腎臟病理一般為Lee氏分級 III-IV級
6．急進(jìn)性腎炎綜合征型：
1）腎功能進(jìn)行性惡化，有進(jìn)行性少尿
2）蛋白尿（+-++）, 伴或不伴肉眼血尿
3) 多有高血壓，貧血
4）腎臟病理一般為新月體腎炎,Lee氏分級 IV-V級
三、診斷和鑒別診斷
IgA腎病的診斷必須要有腎活檢病理，必須要有免疫熒光或免疫組化的結(jié)果支持。對于絕大多數(shù)病例來講，診斷IgA腎病并不困難。但在以下的一些情況仍需要注意鑒別診斷。腎小球系膜內(nèi)IgA沉積也與其他多種疾病相關(guān)，IgA沉積常被意外發(fā)現(xiàn)，其發(fā)病機(jī)制或臨床意義不清楚。由于IgA腎病是一種常見病，因此他可與其他腎小球疾病同時(shí)存在。
1. 同紫癜性腎炎（HSPN）的鑒別
HSPN和IgAN是同一病理過程的變異，但是在HSP中導(dǎo)致含IgA免疫復(fù)合物的全身活化或在IgAN中導(dǎo)致含IgA免疫復(fù)合物的局部活化的有關(guān)因素尚未確定。
紫癜性腎炎屬于繼發(fā)性ＩｇＡ腎病,其基礎(chǔ)病理特征為小血管炎癥性病變,即在血管周圍通常可見白細(xì)胞浸潤和核碎屑,免疫熒光染色證實(shí)受累的血管壁有ＩｇＡ沉積。但是當(dāng)無關(guān)節(jié)痛、皮疹及發(fā)熱、腹痛等全身癥狀時(shí),有時(shí)確實(shí)很難鑒別HSPN和IgAN。從病理上HSPN和IgAN有一些微小的差別，但不是特異性的，免疫熒光改變HSPN較多存在纖維素的沉積；光鏡下HSPN腎小球可見較多細(xì)胞性/纖維細(xì)胞性新月體，腎小球節(jié)段壞死或硬化更為常見。少部分病例可見內(nèi)皮細(xì)胞明顯增生。電鏡下HSPN可見內(nèi)皮下或上皮下的大塊電子致密物，而IgAN多見于系膜區(qū)。
2. 高血壓腎小動(dòng)脈硬化
部分患者臨床表現(xiàn)為高血壓和腎功能不全，腎活檢有助于鑒別診斷兩者間的因果關(guān)系。個(gè)別情況下，尤其是免疫熒光下IgA沉積比較弱時(shí)，是診斷良性或惡性腎動(dòng)脈硬化癥，還是診斷IgA腎病引起腎實(shí)質(zhì)性高血壓要特別小心，因?yàn)檫M(jìn)一步的治療方針和患者的預(yù)后是不同的。高血壓家族史、電鏡結(jié)果等有助最終的診斷，少數(shù)患者甚至要等到隨診一段時(shí)間以后才能最終確診。
3. 微小病變
對于多數(shù)臨床表現(xiàn)為腎病綜合癥的IgA腎病患者，導(dǎo)致腎病綜合癥的病因是IgA腎病本身，但也有少數(shù)腎病綜合癥患者盡管免疫熒光下有IgA沉積，但腎臟病理光鏡表現(xiàn)僅為輕微病變，電鏡提示廣泛的上皮細(xì)胞足突融合，臨床上對激素治療反應(yīng)好，這些患者的診斷應(yīng)考慮IgA腎病合并微小病變，預(yù)后要明顯好于單純由IgA腎病導(dǎo)致腎病綜合癥的患者。
4. 新月體性腎炎
少數(shù)IgA腎病患者臨床表現(xiàn)為急進(jìn)性腎炎綜合癥，病理提示新月體性腎炎，免疫熒光以IgA沉積為主，診斷應(yīng)考慮II型新月體性腎炎，IgA腎病V級，抗GBM抗體和ANCA檢查有助于除外其他類型的新月體性腎炎。
5. 乙肝相關(guān)性腎炎
乙肝相關(guān)性腎炎和IgA腎病的診斷有時(shí)可以并列，少數(shù)乙肝患者腎臟病理可以表現(xiàn)為系膜增生性腎小球腎炎，免疫熒光以IgA沉積為主，但同時(shí)有乙肝表面抗原或 C抗原在腎臟組織中沉積，診斷應(yīng)為兩者并列。反之部分IgA腎病患者盡管可以有乙肝表面抗原或 C抗原在腎臟病理組織中沉積，但如果血中乙肝標(biāo)志物陰性，則診斷仍為IgA腎病。
6. 糖尿病合并慢性腎病
當(dāng)糖尿病患者出現(xiàn)蛋白尿、血尿而病程過短或沒有明顯的眼底改變時(shí)，應(yīng)考慮行腎活檢明確診斷。此類患者的診斷有三種可能，1.糖尿病腎病;2.沒有糖尿病腎病,但有慢性腎小球腎炎;3.糖尿病腎病合并慢性腎小球腎炎。來自韓國和香港的資料，以及我院自己的資料顯示糖尿病合并的慢性腎小球腎炎中以IgA腎病最常見，占50%以上。因此IgA腎病是可以在糖尿病，特別是2型糖尿病的患者中出現(xiàn)的。
7. 狼瘡性腎炎
個(gè)別系統(tǒng)性紅斑狼瘡的患者，免疫熒光的結(jié)果并非典型的滿堂亮，而是以IgA沉積為主，光鏡表現(xiàn)為系膜增生性腎小球腎炎，此時(shí)腎臟病理診斷應(yīng)考慮為IgAN，而不是LNI/II型。
四、治療
IgA腎病的治療方案應(yīng)根據(jù)臨床表現(xiàn)結(jié)合腎臟病理情況來制定。對于患者的治療我們做以下的推薦：
1．腎功能正常的IgA腎病
尿蛋白?3g/d
糖皮質(zhì)激素+ACEI或ARB
尿蛋白1-3g/d
糖皮質(zhì)激素+ACEI或ARB
尿蛋白<1g>
ACEI和血管緊張素II受體拮抗劑
腎臟病理有活動(dòng)性病變者在以上的基礎(chǔ)上進(jìn)一步加用細(xì)胞毒藥物
2腎功能不全的IgA腎病
肌酐 1.5-3mg/dl病理以活動(dòng)性病變?yōu)橹鳎?br>糖皮質(zhì)激素＋環(huán)磷酰胺+ACEI或ARB
肌酐 ?3mg/dl，病理以慢性病變?yōu)橹鳎?br>非透析治療及準(zhǔn)備透析通路
3新月體性或血管炎性IgA腎病
誘導(dǎo)期治療：甲基強(qiáng)的松沖擊治療
維持期治療：糖皮質(zhì)激素+環(huán)磷酰胺/硫唑嘌呤/MMF
4控制高血壓
首選ACEI和血管緊張素II受體拮抗劑，血壓應(yīng)控制到120/80mmHg。ACEI或ＡＴ1ＲＡ保護(hù)腎臟的療效并不依賴其降壓作用,但其腎臟保護(hù)作用卻與蛋白尿減少的程度有關(guān),用ＡＣＥＩ或ＡＴ1ＲＡ降低蛋白尿往往需用較大劑量。使用用長效ＡＣＥＩ(如洛汀新、蒙諾)的初始劑量一般為10ｍｇ/ｄ口服,ＡＴ1ＲＡ(如科素亞)則為50ｍｇ,2/ｄ口服,2～4周后若蛋白尿無明顯減少且患者無不良反應(yīng),漸加大將劑量，最大降尿蛋白劑量往往是常用劑量的4倍。單用ＡＣＥＩ或ＡＴ1ＲＡ有效的患者,尿蛋白排泄量可較治療前減少30%～40%,在上述劑量下也很少出現(xiàn)臨床不良反應(yīng)。
5其他
避免感冒、勞累和使用腎毒性的中西藥物并定期隨診觀察。注意呼吸道感染的預(yù)防和控制，對反復(fù)發(fā)作扁桃體炎的病人進(jìn)行扁桃體切除有助于減輕血尿蛋白尿的發(fā)作，對腎功能可能具有長期保護(hù)作用
五 預(yù)后
原發(fā)性IgA腎病以病程發(fā)展高度變異為特征，從完全良性的病變直到快速進(jìn)展的腎功能衰竭。15-40%的患者最終發(fā)展為終末期腎病。
3影響IgA腎病預(yù)后的因素
影響IgA腎病的因素
臨床 病理
預(yù)后差的因素 預(yù)后差的因素
年齡大 腎小球硬化
出現(xiàn)綜合征前的病程長 小管萎縮
大量蛋白尿 間質(zhì)纖維化
高血壓 血管壁增厚
毛細(xì)血管襻IgA沉積
良好預(yù)后的因素
反復(fù)發(fā)作的血尿
與預(yù)后無關(guān)的因素
性別 IgA沉積的密度
血清IgA水平
表4 IgA腎病的長期預(yù)后
腎活檢后腎臟的平均生存時(shí)間（%）
病人 5年 10年 15年 20年
所有病人 93% 86% 80% 76%
蛋白尿〈 1g/24h 98% 98% 98% -
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