2019 年是糖尿病腎?。―KD）研究領(lǐng)域關(guān)鍵的一年，見證了許多研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為治療創(chuàng)新。Nature Review Nephrology 雜志最新一期就發(fā)表了一篇有關(guān) DKD 研究進(jìn)展的綜述，我們一起來學(xué)習(xí)一下。
壹
SGLT2 抑制劑
鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 2（SGLT2）抑制劑現(xiàn)在被認(rèn)為在 DKD 患者中可以保護(hù)腎功能，預(yù)防終末期腎?。‥SKD）、減少因心衰住院率和心血管死亡事件。
近 20 年來，首次有一種治療藥物在預(yù)防腎功能喪失、終末期腎?。‥SKD）、心衰住院和心血管死亡方面獲得了監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)。美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了 SGLT2 抑制劑 - 卡格列凈的上市，尤其值得注意的是批準(zhǔn)其適應(yīng)癥是預(yù)防死亡，這在腎臟病領(lǐng)域是第一個藥物。
在 2 型糖尿病合并動脈粥樣硬化性心血管疾病（CVD）或高 CVD 風(fēng)險的患者的心血管結(jié)局安全性試驗(yàn)的二次分析中，意外地發(fā)現(xiàn)了 SGLT2 抑制劑對蛋白尿、eGFR 降低和 ESKD 的益處。
CREDENCE 試驗(yàn)，聚焦于 2 型糖尿病和 DKD 的受試者，檢驗(yàn)了在標(biāo)準(zhǔn)治療（ACEI 或 ARB 治療）的情況下，卡格列凈對腎臟和心臟結(jié)局的影響。CREDENCE 試驗(yàn)納入了 4401 名 eGFR 在 30 ~ 90 ml/min/1.73m2 之間伴大量蛋白尿（尿白蛋白 / 肌酐比值 >300 mg/g）的受試者。
與安慰劑相比，卡格列凈降低了主要結(jié)局（包括血肌酐翻倍、ESKD 或死于腎臟病因或心臟病因）30% 的風(fēng)險。與安慰劑相比，卡格列凈組患者的心衰和動脈粥樣硬化性 CVD 事件住院率也顯著降低?？偟膩碚f，CREDENCE 試驗(yàn)證實(shí)：在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上加用卡格列凈對 DKD 患者提供了大量的腎臟和心血管的保護(hù)作用。
貳
內(nèi)皮素受體阻斷劑
內(nèi)皮素受體阻斷劑是另一種治療 DKD 有前景的方法，它是在容量潴留安全性評估之后應(yīng)用的，而不考慮初始蛋白尿減少。
SONAR 試驗(yàn)代表了臨床試驗(yàn)設(shè)計的一個轉(zhuǎn)折點(diǎn)。該研究根據(jù)藥物耐受性（安全性）和應(yīng)答者狀態(tài)（有效性），使用擴(kuò)大設(shè)計選擇受試者，在 2 型糖尿病伴 DKD 的患者中檢測了內(nèi)皮素 A 受體拮抗劑 - 阿曲生坦的效果。該研究使用和 CREDENCE 試驗(yàn)相似的入組標(biāo)準(zhǔn), 包括了盡管使用 RAS 系統(tǒng)抑制劑但仍有持續(xù)大量蛋白尿的患者。研究的候選者如果有心衰的臨床或?qū)嶒?yàn)室證據(jù)或在 6 周內(nèi)經(jīng)歷了血清肌酐水平升高，則會被剔除出研究，因?yàn)檫@釋放了不安全的信號。
同一時期微量蛋白尿的變化被用來判斷應(yīng)答者狀態(tài)。進(jìn)入 SONAR 研究的受試者隨后被分為應(yīng)答者組（在 6 周內(nèi)白蛋白尿水平降低 >30%）和無應(yīng)答者組。由于低于預(yù)期的主要終點(diǎn)事件（血清肌酐水平翻倍、ESKD 或死于腎臟疾?。撗芯勘恢鬓k方提前中止。
阿曲生坦在 2648 名應(yīng)答者和 3668 名應(yīng)答者 + 無應(yīng)答者中顯著分別降低了主要結(jié)局 35% 和 28%。在中位隨訪 2.2 年的時間里，這些風(fēng)險在 53 名應(yīng)答者和 45 名應(yīng)答者 + 無應(yīng)答者中預(yù)測了需要用阿曲生坦治療來預(yù)防 ESKD 事件、血清肌酐水平翻倍或死于腎臟疾病。
阿曲生坦組比安慰劑組更容易出現(xiàn)液體潴留，但阿曲生坦組心力衰竭的住院率沒有顯著增加。因此 SONAR 試驗(yàn)不僅成功證明了新藥治療 DKD 的獲益，同時也將臨床試驗(yàn)推進(jìn)到根據(jù)安全性和治療反應(yīng)的初步評估來招募患者。
叁
GLP-1 受體激動劑
胰高血糖素樣肽 1（GLP-1）受體激動劑是新出現(xiàn)的一種有效控制血糖、降低動脈粥樣硬化性心血管疾病風(fēng)險和保護(hù) eGFR 的藥物，即使在晚期 CKD 患者中也有效。
驗(yàn)證胰高血糖素樣肽 -1（GLP-1）受體激動劑在 2 型糖尿病患者中的心血管結(jié)局的試驗(yàn)證明：這類藥物降低血糖而不會促進(jìn)低血糖的發(fā)生，還能提供心血管保護(hù)作用，尤其是對動脈粥樣硬化性 CVD。這些試驗(yàn)的次要分析，以及那些設(shè)計來測試 GLP1 降糖有效性和安全性的試驗(yàn)，均提示：度拉糖肽和利拉魯肽預(yù)防了白蛋白尿的發(fā)生和進(jìn)展，以及 eGFR 的降低。這一效應(yīng)在 eGFR<60 ml/min/1.73m2 的患者中更明顯。
AWARD-7 試驗(yàn)是在 577 名 2 型糖尿病伴中重度 CKD（平均基線 eGFR 是 38 ml/min/1.73m2）的患者中開展的，比較了一周一次的度拉糖肽和甘精胰島素的效果。經(jīng)過 1 年時間，度拉糖肽組患者的 eGFR 沒有顯著地降低，而甘精胰島素組患者 eGFR 降低了 3.3 ml/min/1.73m2。在大量白蛋白尿的患者中 eGFR 降低了 5.5 ml/min/ 1.73 m2。
REWIND 試驗(yàn)是 2019 年報道的在 2 型糖尿病患者中探討心血管結(jié)局的一項(xiàng)最大規(guī)模的研究。在這項(xiàng)納入了 9901 名受試者（平均基線 eGFR 是 77 ml/min/1.73m2）的大型預(yù)防隊(duì)列研究中，經(jīng)過 5.4 年的中位隨訪時間，度拉糖肽減少了 15% 新出現(xiàn)的大量白蛋白尿、30% eGFR 的降低和 ESKD 的復(fù)合終點(diǎn)事件。這種有益的效應(yīng)主要由大量蛋白尿事件的減少引起的。
探索性的分析表明：度拉糖肽使 eGFR 下降 40% 的風(fēng)險降低了 30%，使 eGFR 下降 50% 的風(fēng)險降低了 26%。因此，GLP-1 受體激動劑可以安全有效地控制血糖，降低動脈粥樣硬化性 CVD 的風(fēng)險，并且在晚期 DKD 中可以作為保護(hù)腎功能的一項(xiàng)策略。
肆
維生素 D 和ω-3 脂肪酸
維生素 D 和ω-3 脂肪酸對預(yù)防 DKD 患者腎功能丟失或 ESKD 無效。
除了這一系列獲得陽性結(jié)果的臨床試驗(yàn)外，也有一些在 DKD 中獲得陰性結(jié)果的臨床試驗(yàn)。VITAL-DKD 臨床試驗(yàn)在 1312 名 2 型糖尿病患者（平均 eGFR 為 85 ml/min/1.73m2）中檢測了補(bǔ)充維生素 D 和 ω-3 脂肪酸是否能減少 eGFR 降低。經(jīng)過 5 年的研究，與安慰劑相比，補(bǔ)充維生素 D 或ω-3 脂肪酸都不能延緩 eGFR 降低的斜率，也不能減少 40%GFR 降低或 ESKD 的風(fēng)險。
伍
別嘌呤醇
在 1 型糖尿病和早期 DKD 患者中，別嘌呤醇雖然能有效降低血尿酸水平，但不能延緩測定的 GFR 的下降。
PERL 臨床試驗(yàn)將 530 名 1 型糖尿病、eGFR 40 ~ 99.9 ml/min/1.73m2、血清尿酸 ≥ 4.5 mg/dl，微量～大量白蛋白尿（占 79%）或正常白蛋白尿但 eGFR 降低 3 ml/min/1.73m2/ 年（占 21%）的受試者隨機(jī)分配至別嘌呤醇（一種用于降低尿酸水平的黃嘌呤氧化酶抑制劑）組或安慰劑組。直接碘海醇測定的基線 eGFR 是 67 ml/min/1.73m2，經(jīng)過 3 年的研究發(fā)現(xiàn)，盡管別嘌呤醇能有效降低尿酸，但兩組測定的 GFR 降低均保持在 -3 ml/min/1.73m2 的 eGFR 歷史平均值。
小 結(jié)
在治療取得顯著進(jìn)展之后，人們將治療重點(diǎn)轉(zhuǎn)移到預(yù)防和治療 DKD 的熱情很高。但是，仍然存在很多挑戰(zhàn)，尤其是在確保哪些患者能從這些治療中受益時。然而，DKD 進(jìn)展、ESKD 和死亡的殘余風(fēng)險很高，強(qiáng)調(diào)了持續(xù)治療的重要性。
將來的研究應(yīng)該強(qiáng)調(diào)，何時和是否藥物聯(lián)合治療可能會使 DKD 獲益?？赡軜?biāo)準(zhǔn)治療的傳統(tǒng)觀點(diǎn)也會受到挑戰(zhàn)，因?yàn)樵S多治療可以在現(xiàn)有的有限的治療手段上繼續(xù)進(jìn)行添加。最后，沒有糖尿病但可能有與 DKD 相同致病機(jī)制的患者（包括其他類型的 CKD）是否也能從有效的 DKD 治療中獲益，還有待明確。
聯(lián)系客服
