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免疫在糖尿病腎病中的作用

越來越多的證據(jù)表明，腎臟炎癥會促進糖尿病腎?。―KD）的發(fā)病和發(fā)展，抗炎療法可能會對DKD具有腎臟保護作用。在這種情況下，激活先天免疫的免疫細胞和自身腎細胞在觸發(fā)和維持炎癥中起關(guān)鍵作用。臨床和實驗研究證據(jù)表明，幾種先天性免疫途徑在DKD的發(fā)病機理和進程中具有潛在作用。Toll樣受體參與糖尿病期間產(chǎn)生的內(nèi)源性相關(guān)危險，并通過NF-κB信號通路誘導(dǎo)無菌性腎小管間質(zhì)炎性反應(yīng)。NLRP3炎性小體通過誘導(dǎo)IL-1β和IL-18將感知糖尿病腎臟中代謝應(yīng)激與激活促炎性級聯(lián)反應(yīng)聯(lián)系起來。激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)通過產(chǎn)生緩激肽和激活緩激肽受體來促進炎癥過程，凝血酶激活腎細胞上的蛋白酶激活受體會導(dǎo)致DKD的腎炎癥和纖維化。另外，高血糖癥通過甘露聚糖結(jié)合的凝集素識別糖基化的蛋白質(zhì)和/或糖基化的補體調(diào)節(jié)蛋白功能障礙，導(dǎo)致蛋白質(zhì)糖基化和補體級聯(lián)的激活。臨床前的研究數(shù)據(jù)表明，靶向這些先天性免疫途徑可能導(dǎo)致DKD的新療法，然而非特異性抗炎治療DKD可能增加感染易感性，因此不適合用于本病，因為糖尿病和晚期CKD都與免疫功能障礙有關(guān)。因此，對先天免疫途徑的整合和調(diào)節(jié)的進一步了解可能為治療DKD提供新的、更具體的、毒性更小的治療靶點。

腎臟體積和腎小球濾過率（GFR）在糖尿病狀態(tài)中普遍增加，而GFR升高是糖尿病腎病發(fā)展的危險因素。高濾過主要是對從腎小管傳遞至腎小球的信號的反應(yīng)：腎小球濾出液中的高水平葡萄糖驅(qū)使近端腎小管中的鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白SGLT2和SGLT1對葡萄糖和鈉的重吸收增加。氯和水的被動重吸收也會增加。近端小管增殖提高了重吸收能力，通過鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運進一步限制了尿液葡萄糖的丟失。鈉和氯離子的過度吸收會誘導(dǎo)致密斑加強管球反饋，從而增加GFR。此外，SGLT1在致密斑細胞上的鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運觸發(fā)了一氧化氮的產(chǎn)生，這也有助于腎小球高濾過。盡管高濾過恢復(fù)了鈉和氯的排泄，但它在過濾屏障上施加了額外的物理應(yīng)力，并增加了氧氣需求，以驅(qū)動再吸收。腎小管的生長與衰老樣分子的進展有關(guān)，后者為炎癥和纖維化奠定了基礎(chǔ)。SGLT2抑制劑可減輕近端小管鈉和葡萄糖的重吸收，使管球反饋信號正常化并減輕高濾過現(xiàn)象。大規(guī)模臨床試驗所示，這種以腎小管為中心的糖尿病腎臟生理模型可預(yù)測SGLT2抑制劑對腎臟結(jié)局的有益作用。因此，需要進一步的實驗和臨床研究，以充分了解引起糖尿病腎小管生長的機制以及腎小管生長的分子特征與DKD的發(fā)展和進展之間的聯(lián)系，包括對T2DM患者的研究。 

SGLT2抑制劑對糖尿病腎?。―KD）患者具有顯著的腎臟保護作用，其機制尚不清楚。在這里，我們報告說，在非蛋白尿DKD模型，高脂飲食喂養(yǎng)的ApoE基因敲除小鼠近端小管受損，過度激活雷帕霉素復(fù)合物1（mTORC1 ）的機械靶點，ATP的產(chǎn)生從脂解轉(zhuǎn)移到酮解依賴。我們進一步發(fā)現(xiàn)，恩格列凈提高了內(nèi)源性酮體（KB）的水平，因此它的使用或與KB前體1,3-丁二醇一起使用，可以防止小鼠腎臟ATP水平降低和器官損傷。恩格列凈的腎臟保護作用因Hmgcs2基因的敲除（一種酮發(fā)生的限速酶）而被抵消。此外，KBs還能減輕糖尿病db/db小鼠與mTORC1相關(guān)的足細胞損傷和蛋白尿。SGLT2抑制劑相關(guān)的腎臟保護作用是由KBs升高介導(dǎo)的，KBs的升高又糾正了非蛋白尿和蛋白尿DKD中發(fā)生的mTORC1過度活化。因此，盡管有多種機制可能介導(dǎo)SGLT2抑制劑引起的腎保護作用，但其對酮體的影響以及由此對受損的PTECs的影響在本文研究的模型中表明，靶向腎能量代謝可能是治療蛋白尿和非蛋白尿DKD的一種有前途的途徑。

微量白蛋白尿是糖尿病患者腎臟疾病的早期征兆，表明罹患心血管疾病的風(fēng)險增加。我們測試了尿液蛋白質(zhì)組學(xué)風(fēng)險預(yù)測（CKD273）評分是否與微量白蛋白尿的發(fā)展有關(guān)，以及鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑螺內(nèi)酯是否可以預(yù)防向微量白蛋白尿的發(fā)展。

在這項具有嵌入式隨機對照試驗（PRIORITY）的多中心，前瞻性，觀察性研究中，我們招募了來自10個歐洲國家/地區(qū)的15個專科中心的2型糖尿病，尿白蛋白排泄正常且保留腎功能的患者。所有參與者（觀察性隊列）均使用CKD273分類器進行測試，并分為高風(fēng)險（CKD273分類器評分> 0.154）或低風(fēng)險（≤0.154）。被歸類為高風(fēng)險的參與者參加了一項隨機對照試驗，并使用交互式網(wǎng)絡(luò)反應(yīng)系統(tǒng)隨機分配（1:1），以接受每日一次25 mg的螺內(nèi)酯或相匹配的安慰劑（試驗組）。主要終點是有可用數(shù)據(jù)的所有個體中確診的微量白蛋白尿的發(fā)展（觀察性隊列）。次要終點包括使用螺內(nèi)酯（試驗隊列，意向性治療人群）減少微量白蛋白尿的發(fā)生率，以及基于估計的腎小球濾過率（eGFR；觀察性隊列）的CKD273風(fēng)險評分與腎功能受損程度之間的關(guān)聯(lián)。記錄了意向性治療人群（試驗隊列）的不良事件（特別是婦科發(fā)育不良和高鉀血癥）和嚴重不良事件。該研究已在歐盟臨床試驗注冊中心（EudraCT 20120-004523-4)和ClinicalTrials.gov（NCT02040441）中注冊，并已完成。 

研究結(jié)果：在2014年3月25日至2018年9月30日之間，我們登記并隨訪了1775名參與者（觀察性隊列），在1775名參與者中有1559名（88％）患有低風(fēng)險的尿蛋白質(zhì)組學(xué)模式，有216名（12％）患有高風(fēng)險模式，其中209人被納入試驗隊列，并分配給螺內(nèi)酯（n=102）或安慰劑（n=107）。總體中位隨訪時間為2.51年（IQR 2.0-3.0）。216名高危參與者中有61名（28％）進展為微量白蛋白尿，1559名低危參與者中有139名（9％）發(fā)生（風(fēng)險比[HR] 2.48，95％CI 1.80-3.42；在調(diào)整了年齡，性別，HbA1c，收縮壓，視網(wǎng)膜病變，尿白蛋白與肌酐比值[UACR]和eGFR的基線變量后，p <0.0001。184名高危受試者中有48名（26％）和1423名低危受試者中有119名（8％）出現(xiàn)腎功能受損（eGFR <60 mL/min每1.73 m2）。95％CI 2.50-4.90（調(diào)整基線變量后）。216名高風(fēng)險參與者中的42（19％）和1559名低風(fēng)險參與者中的62（4％）的eGFR與基線（事后終點）相比降低了30％（HR 5.15，95％CI 3.41-7.76；p <0.0001，針對基線eGFR和UACR進行調(diào)整后）。在意向性治療試驗隊列中，安慰劑組107例中的35例（33％）和螺內(nèi)酯組102例中的26例（25％）出現(xiàn)了微量白蛋白尿（HR 0.81，95％CI 0.49-1.34；p = 0.41）。在安全性分析（意圖治療試驗隊列）中，螺內(nèi)酯組的102名參與者中有13名（13％）觀察到血漿鉀濃度超過5.5 mmol/L的事件，而螺內(nèi)酯組中有4名（4％）安慰劑組有107名參與者，螺內(nèi)酯組中有3名（3％）參與者患有婦科發(fā)育障礙，而安慰劑組中無。安慰劑組中有1名患者死于心臟事件（被認為可能與研究藥物有關(guān)），螺內(nèi)酯組中有1名患者死于癌癥，被認為與研究藥物無關(guān)。

因此，在2型糖尿病和正常白蛋白尿患者中，尿蛋白組分類器CKD273的高風(fēng)險評分與中位數(shù)2.5年內(nèi)進展為微量白蛋白尿的風(fēng)險增加相關(guān)，與臨床特征無關(guān)。但是，螺內(nèi)酯不能阻止高?；颊甙l(fā)展為微量白蛋白尿。

越來越多的證據(jù)表明，患有1型糖尿病或2型糖尿病的患者中，有相當(dāng)一部分患有腎功能喪失而沒有明顯的蛋白尿，甚至具有正常白蛋白尿也具有腎功能喪失。無蛋白尿性糖尿病腎病，其特征是在不存在蛋白尿的情況下腎功能喪失（eGFR <60 mL/min/1.73 m2）。部分臨床研究提出無蛋白尿性糖尿病腎病的潛在機制。一種可能性是老年糖尿病患者增加，腎臟衰老會隨著衰老而發(fā)生，即使糖尿病對腎功能的影響很小，eGFR也會低于eGFR <60 mL/min/1.73 m2。另外，老年糖尿病患者經(jīng)常具有諸如高血壓，血脂異常，肥胖和高尿酸血癥之類的基礎(chǔ)疾病增加，所有這些都可能通過稱為動脈硬化的腎動脈硬化導(dǎo)致腎功能喪失。無蛋白尿性糖尿病腎病的主要病理表現(xiàn)與高血壓腎硬化相似，其特征是腎小球硬化，間質(zhì)纖維化和腎小管萎縮以及動脈硬化。另一種可能性是患有無蛋白尿性糖尿病腎病的患者主要是對腎血管緊張素系統(tǒng)阻滯反應(yīng)良好的患者，后者通過保護腎小球減少蛋白尿。對包括693,816名患者（80％患有糖尿病）和7461例ESKD事件的28個隊列進行的薈萃分析顯示，兩年內(nèi)白蛋白尿減少30％與ESKD風(fēng)險降低約20％相關(guān)，表明白蛋白尿的消退可能是一種有利的預(yù)后指標(biāo)。無蛋白尿性糖尿病腎病患者的糖尿病性視網(wǎng)膜病患病率低于蛋白尿性糖尿病腎病患者，這表明微血管病可能不是主要的致病因素，而過去的大血管疾病史（如心血管疾病）可能是無蛋白尿性糖尿病腎病的潛在致病因素。然而，有研究發(fā)現(xiàn)在無蛋白尿性和蛋白尿性糖尿病腎病中，視網(wǎng)膜病變的患病率和CVD事件沒有差異。與那些沒有進展的人相比，那些進展為CKD或ESKD晚期的人間質(zhì)纖維化和腎小管萎縮更為嚴重，這表明在沒有蛋白尿的情況下，腎小管損傷可能在CKD的進展中起重要作用。約有20％沒有白蛋白尿的糖尿病患者在ESKD之前從未發(fā)展為蛋白尿，這表明發(fā)展為蛋白尿不是ESKD的先決條件。對日本全國范圍內(nèi)以活檢為基礎(chǔ)的隊列研究進行了徹底的腎小球調(diào)查，結(jié)果表明，即使缺乏蛋白尿，彌漫性病變，血管病變和內(nèi)皮下間隙增寬也可預(yù)測晚期CKD的預(yù)后。值得注意的是，內(nèi)皮下間隙的擴大還為預(yù)測非蛋白尿患者的CVD事件提供了預(yù)后價值。

一種鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT2）抑制劑現(xiàn)在被用于維持腎臟功能，預(yù)防糖尿病腎病（DKD）的終末期腎?。‥SKD）、心力衰竭和心血管死亡。

內(nèi)皮素阻滯劑是另一種很有前景的治療方法，在進行容量保持安全性評估后應(yīng)用，無論初始蛋白尿減少。

胰高血糖素樣肽1（GLP1）受體激動劑正在成為有效的血糖控制、動脈粥樣硬化性心血管疾病風(fēng)險降低和估計腎小球濾過率（eGFR）保存的藥物，即使在DKD晚期患者中也是如此。

維生素D和omega-3脂肪酸對于防止DKD患者腎功能或ESKD的喪失是無效的。

盡管1型糖尿病和早期DKD患者的尿酸有效降低，別嘌呤醇并不能減緩GFR的下降。

因此，還有許多挑戰(zhàn)，特別是在確保可能從這些療法中受益的患者接受這些療法方面。盡管如此，DKD進展、ESKD和死亡的剩余風(fēng)險很高，強調(diào)了持續(xù)治療發(fā)展的重要性。

參考文獻