文章來源：昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院甲狀腺疾病中心 程若川教授
2016年，甲狀腺癌領(lǐng)域熱詞榜首非甲狀腺微小乳頭狀癌（PTMC）莫屬。PTMC的話題不僅在全球引起非凡熱議，在我國的演繹亦如火如荼。2016年在我國的各大學術(shù)會議、各類醫(yī)學網(wǎng)站以及醫(yī)學App幾乎均能看到PTMC這個熱詞。
PTMC話題緣何如此火爆？究其原因有二：一是PTMC在新診斷的甲狀腺癌病例中占比高達50%左右[1-3]；二是2015ATA甲狀腺癌指南關(guān)于“低危PTMC可暫不手術(shù)，但須嚴密監(jiān)測”的推薦[4] 可謂石破天驚，顛覆了傳統(tǒng)。針對2015ATA指南的推薦，一時間學術(shù)紛爭四起，各執(zhí)一詞，其中，大家最關(guān)心的核心問題有如下三個：
一、微小癌=低危癌嗎？
當前有些媒體報道將甲狀腺微小癌等同于低危癌，事實果真如此嗎？
筆者綜閱了國內(nèi)外的研究，結(jié)果提示：
淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率：國外文獻提示的PTMC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率可達13.5%～39%[5-10]；國內(nèi)文獻提示的PTMC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率可達30.5%～55.7%[11-15]。
腺外侵犯發(fā)生率：國外文獻顯示的PTMC腺外侵犯率可達38.7%～56.9%[6-7,10,16-17]；國內(nèi)文獻顯示的PTMC腺外侵犯率可達20.1%～67.3%[11,18-19]。
多灶性發(fā)生率：國外文獻提示的PTMC多灶性率可達22.0%～42.2%[5-6,20-21]；國內(nèi)文獻提示的PTMC多灶性率可達6.7%～47.9%[11,15,19,22-23]。
術(shù)后復發(fā)率：2014年Mehanna等的Meta分析及其他中位隨訪均在5年左右的研究提示，PTMC的復發(fā)率約為3%[24] 。然而，一項中位隨訪長達35年共納入2070例PTMC的日本回顧性研究顯示[25]，35年總復發(fā)率雖只為3.5%，但進一步分析發(fā)現(xiàn)，Φ≤5 mm的PTMC患者35年累積復發(fā)率為3.3%，而6～10 mm的PTMC患者35年累積復發(fā)率為14%。年齡>55歲的PTMC患者30年累積復發(fā)率為40%，年齡≤55歲的PTMC患者30年累積復發(fā)率<>
可見，部分PTMC患者的復發(fā)率并不低！另外來自我國Gao XM等于2016年發(fā)表的數(shù)據(jù)提示[15](中位隨訪3.58年，共納入280例PTMC)：2年累積復發(fā)/腫瘤持續(xù)率為14.8%，4年累積復發(fā)/腫瘤持續(xù)率為15.7%，8年累積復發(fā)/腫瘤持續(xù)率為23.1%。
死亡率：PTMC有死亡風險嗎？美國一項分析1998～2007年登記的61523例甲狀腺癌患者、平均隨訪4.6年的回顧性研究提示右[26] ，因甲狀腺癌死亡的患者中，Φ<2>[27] , 1994～2013年間有2371例患者死于甲狀腺癌，每年死亡率增加1.1%，遠處轉(zhuǎn)移患者死亡率每年增加2.9%。其中局限性及Φ<2>
此外，系列病例報道提示，一些PTMC患者的首發(fā)癥狀即表現(xiàn)為頸部淋巴結(jié)腫塊或遠處轉(zhuǎn)移如腎臟、腦部、眼眶及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等[28-32]。
要點總結(jié)：
1.微小癌≠低危癌！
2.高危PTMC可能占PTMC的2/3左右。
3.局限性及<>
4.一些PTMC首發(fā)可表現(xiàn)為頸部淋巴結(jié)或遠處轉(zhuǎn)移。
由上述可知，PTMC有高、低危之分。那臨床實踐中，我們?nèi)绾握鐒e鑒定高?；蛘叩臀TMC？
二、如何判斷高、低危PTMC？
2012年意大利Pedrazzini研究的多因素分析提示年齡<>[9]；2014日本Ito前瞻性研究亦提示，年齡＜40歲是PTMC進展的獨立預測因子[33] 。
2014年韓國一項研究結(jié)果提示Φ＞5 mm的PTMC其侵襲性更強[34] 。2016年P(guān)yo等納入8項研究、5665例PTMC患者的多灶性Meta分析提示多灶性顯著增加PTMC的復發(fā)風險[35] 。2016Liu等報道的共納入14項研究、4573例cN0PTMC患者Meta分析顯示，年齡<45歲、男性、φ＞5>[36] 。而多項研究提示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響PTMC復發(fā)的重要預測因子[37-38]。
基因突變與預后的關(guān)系亦是當前的一個研究熱點，細針穿刺標本檢測BRAFV600E突變可能對診斷或預測PTMC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有臨床意義[39]，但一些研究則提示BRAF突變與預后無關(guān)[40]，故需要結(jié)合其他基因突變來分析。
此外，2016年我國PTMC專家共識指出[1]，甲狀腺癌家族史、青少年或童年時期頸部放射暴露史、確定或高度懷疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠處轉(zhuǎn)移、癌灶有腺外侵犯、病理學高危亞型、穿刺標本檢測BRAF基因突變陽性、癌灶短期內(nèi)進行性增大等都是PTMC高危因素之一。
要點總結(jié)：
1.當前比較認可的高危因素：
①甲狀腺癌家族史；②青少年或童年頸部放射暴露史；③病理學高危亞型；④腺外侵犯；⑤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠處轉(zhuǎn)移；⑥癌灶短期內(nèi)進行性增大；⑦出現(xiàn)新的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移
2.當前仍有爭議的高危因素：
①直徑＞5mm?；②多灶性?
三、如何處理高、低危PTMC？
1.高危PTMC如何處理？
高危PTMC仍需要按PTC的處理原則即包括初始治療和長期隨訪。初始治療三部曲包括手術(shù)、術(shù)后131I治療和術(shù)后促甲狀腺激素（TSH）抑制治療。TSH抑制治療是治療三步曲中不可或缺的環(huán)節(jié)。超生理劑量的L-T4可抑制TSH，帶來降低癌癥復發(fā)風險、提高生存率的獲益。
2.低危PTMC如何處理？
2015ATA指南推薦[4] ，低危腫瘤患者可暫不手術(shù)，但須嚴密監(jiān)測。然而這一推薦在臨床實踐中卻面臨巨大挑戰(zhàn)。
首先，從臨床因素的角度看：2016Liu報道的cN0PTMC的Meta分析，cN0PTMC中，最后經(jīng)病理證實淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率達33% [36]，所以，在當前如何準確判斷cN0仍是個難題；
第二，從甲狀腺癌患者依從性的角度看：促使2015ATA指南做出上述推薦的日本兩項著名的低危PTMC前瞻性觀察研究，即Ito研究和Sugitani研究的隨訪脫落率分別為0和3%[41]；而在美國，尚未有低危PTMC觀察性研究的報道，其隨訪率亦未知。而從美國前列腺低危癌監(jiān)測方案的數(shù)據(jù)看，其標準重復活檢的比例從診斷第1年的81%降低第10年的33%則提示患者依從性逐年下降[41]。
至于我國甲狀腺癌的隨訪率，目前尚未有相關(guān)數(shù)據(jù)，而從2016GaoXM研究的納入患者分析的例數(shù)提示，我國的甲狀腺癌術(shù)后隨訪率并不理想[15]，這些都提示我國甲狀腺癌患者的依從性有待提高。
第三，我國甲狀腺癌診療水平參差不齊、診治水平有待提高。2013年美國SEER發(fā)布甲狀腺癌5年生存率為98.2% [42] ，2015年度北京市衛(wèi)生與人群健康狀況報告提示5年觀察生存率為91% [43]，中外甲狀腺癌5年生存率的差距均提示我國平均診治水平有待提高。
第四，甲狀腺癌的診治需要多學科的參與，且需要一個長期隨訪的模式。美國MSKCC目前正嘗試建立針對低危PTMC的隨訪體系，其中MSKCC建立的TCCC網(wǎng)站提供了多學科參與（內(nèi)分泌、腫瘤科、核醫(yī)學、放射科、社區(qū)醫(yī)生、外科）及與患者的互通平臺[44]。而我國當前多數(shù)醫(yī)院的多學科協(xié)作體系和隨訪體系尚需完善
第五，從倫理醫(yī)學的角度：2015年11月5日，美國阿肯色大學醫(yī)學部耳鼻喉頭頸外科StackBCJr和芝加哥大學醫(yī)學和生物科學部外科Angelos P發(fā)表觀點[45]：雖然醫(yī)生需尊重患者的自主決定，但多數(shù)情況下醫(yī)生最終需要給患者一個推薦而非一個選擇列單；教育患者的關(guān)鍵點：醫(yī)療從來都不是保證，未來總是很難預測；“低危PTMC可選擇觀察”不是美國當前的標準治療；當前缺乏充分證據(jù)前提下（未來可能有），當前的觀察方案應(yīng)獲得IRB的批準或患者應(yīng)簽署“監(jiān)測合同”。
第六，價值醫(yī)學角度[46]：價值醫(yī)學是一類，可以很好地將治療方案的研究與治療費用問題結(jié)合起來的醫(yī)學研究。其意義是：以患者利益為導向開展醫(yī)學實踐，不僅確保醫(yī)療成本效益，同時是解決醫(yī)療決策復雜性的一種方法。價值醫(yī)學的核心是有效的延長壽命或提高生活質(zhì)量。
2016Singer等7個國家8個中心110例甲狀腺癌成年患者，評估其生活質(zhì)量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無論是對所有類型的甲狀腺癌患者還是甲狀腺乳頭狀癌患者，患者的最擔心的仍然是復發(fā)的問題[47] 。而2016韓國Park-網(wǎng)絡(luò)問卷調(diào)查顯示[48]，如果被發(fā)現(xiàn)一個最大直徑<1><1>
綜上所述，低危PTMC如采取“積極監(jiān)測”在我國當前應(yīng)用亦存在較大挑戰(zhàn)，一些別國經(jīng)驗，也許可以給我國的探索之旅提供一些思路。
來自日本KUMA醫(yī)院和東京癌癥研究所的經(jīng)驗：Ito研究 [33] 和Sugitani [49]研究分別提到的KUMA醫(yī)院和東京癌癥研究所的低危PTMC積極監(jiān)測管理模式均保證嚴格的篩選條件，同時保證極高的患者隨訪率（脫落率分別為0%和3%），此外，還配有專門負責隨訪觀察的醫(yī)療團隊。
來自美國MSKCC的經(jīng)驗：Brito研究中提到[41,50]，美國MSKCC目前在嘗試積極監(jiān)測管理模式，其執(zhí)行要點如下：選擇適合嚴密觀察的候選患者（分為理想、合適、不合適三類），保證所有環(huán)節(jié)的一致性：
1.臨床醫(yī)生必須標準化甲狀腺超聲和相關(guān)記錄以保證縱向觀察的一致性，所有參與觀察的醫(yī)生必須遵守所有臨床規(guī)范；
2.保證患者和醫(yī)生的高依從性：患者和醫(yī)生均必須接受培訓熟悉觀察方案以確保雙方均遵循方案；
3.全方位嚴格評估患者情況：如果患者經(jīng)篩選后確定為合格觀察的患者，則必須評估患者的其他因素，如是否能終生按時隨訪/家庭支持/接受心理培訓/生活安定/及時和醫(yī)生溝通等；評估患者對未來不確定性的焦慮和耐受力，所有患者均需得到心理輔導；
4.TCCC平臺保證多學科協(xié)作、醫(yī)患間的實時溝通。
綜合上述，關(guān)于PTMC管理策略如下：
· 微小癌≠低危癌；
· 當前數(shù)據(jù)提示，有高危因素的PTMC患者可能占PTMC的2/3左右：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率可達55.7%；腺外侵犯率可達67.3%；
· 高危PTMC仍需按PTC原則處理；
· 低危PTMC需綜合我國國情和實際情況，給予合適的推薦（非手術(shù)治療的推薦也許需謹慎）。
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