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氯吡格雷為抗血小板藥物，是一類通過抑制血小板功能而抑制血小板血栓形成的藥物，可用于預(yù)防動脈粥樣硬化血栓形成事件，如近期心肌梗死者（從幾天到小于35天）、近期缺血性卒中者（從7天到小于6個月）或確診外周動脈性疾病者；急性冠脈綜合征者，如非ST段抬高性急性冠脈綜合征（包括不穩(wěn)定性心絞痛或非Q波心肌梗死），包括經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后置入支架者；與阿司匹林聯(lián)合，及用于ST段抬高性急性冠脈綜合征者；與阿司匹林聯(lián)合，可合并在溶栓治療中使用。

一

氯吡格雷可引起消化道損傷及出血

抗血小板藥物可致反酸、惡心和腹脹等消化道損傷癥狀，嚴重者可引起消化道出血。既往潰瘍病史、非甾體類抗炎藥物（NSAIDs）或糖皮質(zhì)激素的長期使用、胃食管反流病史、幽門螺桿菌（Hp）感染、高齡及長期飲酒史等更易致癥狀出現(xiàn)?？寡“逅幬锼孪罁p傷在其服藥后12個月內(nèi)為消化道損傷的高發(fā)階段，3個月達高峰。

氯吡格雷引起的消化道損傷及出血機制與阿司匹林不同，其并不直接損傷消化道黏膜，而是通過抑制血小板衍生的生長因子和血小板釋放的血管內(nèi)皮生長因子，進而阻礙新生血管生成和影響潰瘍愈合，因而與阿司匹林聯(lián)合用藥時損傷更為嚴重。氯吡格雷可加重已存在的胃腸道黏膜損傷，如阿司匹林導(dǎo)致的消化道損傷，當(dāng)兩者聯(lián)用時，消化道出血發(fā)生率較單用一種抗血小板藥物風(fēng)險增加2-3倍。氯吡格雷對腸胃刺激相對小些，但氯吡格雷引起的胃腸道出血風(fēng)險不比阿司匹林低。

質(zhì)子泵抑制劑（PPI）是預(yù)防氯吡格雷相關(guān)消化道損傷的首選藥物，優(yōu)于H2受體拮抗劑。但氯吡格雷是前體藥物，口服后需在肝臟細胞色素P450酶作用下轉(zhuǎn)化為有活性的代謝產(chǎn)物后，才能與血小板表面二磷酸腺苷（ADP）受體P2Y12不可逆結(jié)合，抑制血小板活性從而發(fā)揮抗血小板效應(yīng)。

氯吡格雷轉(zhuǎn)化為有活性的代謝產(chǎn)物主要涉及CYP2C19，其次為CYP3A4，而CYP2C19基因多態(tài)性和CYP2C19抑制劑可影響其抗血小板作用。CYP2C19也是多數(shù)PPI在肝臟的代謝酶，某些PPI可抑制CYP2C19通路而影響氯吡格雷的活化，其程度取決于PPI的代謝途徑及其與CYP2C19的親和力。

二

氯吡格雷與PPI聯(lián)用的注意事項

常見PPI主要有奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、艾司奧美拉唑（埃索美拉唑）。其有肝藥酶抑制作用，奧美拉唑、艾司奧美拉唑（埃索美拉唑）主要通過CYP2C19途徑代謝，對CYP2C19的競爭性抑制作用較強；蘭索拉唑主要通過CYP3A4途徑代謝；泮托拉唑除可通過CYP3A4途徑代謝外，還可轉(zhuǎn)硫基旁路代謝；雷貝拉唑經(jīng)細胞色素P450轉(zhuǎn)化，但其對CYP2C19的依賴性較小，主要代謝產(chǎn)物為硫醚和羧酸，因而對CYP2C19酶競爭性抑制及受其基因多態(tài)性影響最小。5種PPI對CYP2C19抑制強度為奧美拉唑＞艾司奧美拉唑（埃索美拉唑）＞蘭索拉唑＞泮托拉唑＞雷貝拉唑。臨床若需合用PPI與氯吡格雷，可選用影響較小的PPI雷貝拉唑或泮托拉唑。

《質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防性應(yīng)用專家共識》（2018年）中指出，氯吡格雷易引起胃黏膜損傷，部分PPI會抑制其轉(zhuǎn)化為活性產(chǎn)物，而降低氯吡格雷療效，使血栓不良事件增加。其中奧美拉唑?qū)β冗粮窭椎囊种谱饔米蠲黠@，泮托拉唑、雷貝拉唑影響較弱，其他PPI影響不顯著，故應(yīng)避免氯吡格雷、奧美拉唑聯(lián)用。正常使用氯吡格雷者，若需應(yīng)用PPI，可考慮選用泮托拉唑或雷貝拉唑。此外，PPI若聯(lián)用氯吡格雷抗血小板治療，應(yīng)選用對氯吡格雷影響較小的泮托拉唑或雷貝拉唑。

《質(zhì)子泵抑制劑優(yōu)化應(yīng)用專家共識》（2020年）中指出，PPI尤其是奧美拉唑、艾司奧美拉唑可能通過抑制CYP2C19活性，使氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物生成減少，但這種基于藥代動力學(xué)/藥效學(xué)的相互作用在主要心血管事件等臨床結(jié)局方面的影響，目前研究結(jié)果并不一致，其對臨床事件的影響尚無定論。

【優(yōu)化建議】基于目前證據(jù)暫時認為PPI可與氯吡格雷合用（否決-同意率：55.56%）。

【修改后優(yōu)化建議】基于目前的循證證據(jù)，PPI與氯吡格雷合用并無有臨床意義的相互作用發(fā)生，與氯吡格雷合用時，不推薦因潛在的相互作用特殊選擇某種PPI（否決-同意率：66.67%）。

《預(yù)防性使用質(zhì)子泵抑制劑及處方精簡專家指導(dǎo)意見（廣東省藥學(xué)會2019年7月1日）》中指出，PPI與氯吡格雷聯(lián)用的相互作用存在爭議，需與氯吡格雷聯(lián)用時，建議使用爭議較小的PPI。

《冠心病合理用藥指南（第2版）》（2018年）中指出，由于氯吡格雷需在肝臟中轉(zhuǎn)化為活性產(chǎn)物后才能發(fā)揮藥效，其中涉及CYP2C19酶。故氯吡格雷與PPI聯(lián)用時，應(yīng)首選對肝酶CYP2C19抑制強度小的藥物。

《老年人質(zhì)子泵抑制劑合理應(yīng)用專家共識》（2015年）中指出，氯吡格雷與PPI一樣為前體藥，且都主要通過CYP2C19代謝，二者同時應(yīng)用將產(chǎn)生競爭抑制，影響氯吡格雷的療效。曾有研究報道，PPI與氯吡格雷聯(lián)用會增加心血管事件的發(fā)生率。

為此，美國FDA曾在2009年多次就氯吡格雷與PPI的聯(lián)合應(yīng)用提出了“黑框警告”，建議避免在應(yīng)用氯吡格雷的同時聯(lián)用奧美拉唑和埃索美拉唑。若正使用氯吡格雷者需使用PPI，應(yīng)考慮使用不會產(chǎn)生明顯相互作用的PPI，如泮托拉唑等；或正使用PPI者，需使用抗血小板藥物時，避免選用氯吡格雷。但國內(nèi)外也有研究結(jié)果提示，PPI與氯吡格雷聯(lián)用并未增加心血管事件的發(fā)生率，這些研究結(jié)果得到有關(guān)指南的認可。

《抗血小板藥物消化道損傷的預(yù)防和治療中國專家共識》（2009年）中指出，有研究提示，氯吡格雷長期聯(lián)合PPI治療會增加心臟事件發(fā)生率，故應(yīng)用時需全面評估受益和風(fēng)險，個體化決定氯吡格雷聯(lián)合PPI治療的使用。

《抗血小板藥物消化道損傷的預(yù)防和治療中國專家共識》（2013年）中指出，氯吡格雷聯(lián)合PPI可顯著減少消化道不良反應(yīng)，顯著降低消化性潰瘍的復(fù)發(fā)率，尤其降低上消化道出血的發(fā)生率。盡管PPI與氯吡格雷在藥代動力學(xué)上存在相互作用，且體外血小板功能研究證實PPI減弱氯吡格雷的抗血小板作用。但目前并沒有大規(guī)模臨床研究證實PPI增加服用氯吡格雷的心血管病者心血管病事件和死亡率。

2009年至今，美國FDA與歐盟相繼警示氯吡格雷不要與奧美拉唑（及埃索美拉唑）聯(lián)用，但是不包括其他PPI。臨床實踐中，是否預(yù)防性使用PPI以減少抗血小板藥物的消化道損傷，臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)患者的個體特點、用藥時間等評估。對消化道出血高危者仍需聯(lián)合PPI，但應(yīng)充分考慮不同PPI對氯吡格雷抗血小板作用的影響，建議避免使用對CYP2C19抑制作用強的PPI，如奧美拉唑、埃索美拉唑。

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[10]質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防性應(yīng)用專家共識(2018)[J].中國醫(yī)師雜志,2018,20(12):1775-1778.

[11]質(zhì)子泵抑制劑優(yōu)化應(yīng)用專家共識[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志,2020.

[12]預(yù)防性使用質(zhì)子泵抑制劑及處方精簡專家指導(dǎo)意見（廣東省藥學(xué)會2019年7月1日）.

本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界消化肝病頻道

本文作者：高麗麗

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