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*本文所涉及專業(yè)部分，僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考

降糖方案個(gè)性化才能有效平穩(wěn)控糖！

患者糖尿病病史6年，合并高血壓，人到中年，工作為上，雖然了解糖尿病的管理常識(shí)，但總也做不到。曾經(jīng)使用過口服降糖藥、胰島素以及胰高血糖素樣肽（GLP-1）受體激動(dòng)劑，入院時(shí)的治療方案為基礎(chǔ)胰島素（20U）+二甲雙胍，但空腹與餐后血糖仍然控制不佳，尤其是空腹血糖，控制得不盡人意，患者對(duì)降糖方案的便捷性有一定要求，不希望增加注射次數(shù)。對(duì)于這位患者，是繼續(xù)增加胰島素用量，還是更換方案？什么方案既能有效控制血糖，又能讓患者滿意呢？

具體病情介紹

患者，男。

現(xiàn)病史：患者6年前發(fā)現(xiàn)空腹血糖升高（具體不詳），當(dāng)時(shí)無明顯口干、多尿、易饑多食，無心慌、手抖、多汗等癥狀，至我院門診就診，診斷為2型糖尿病，給予預(yù)混胰島素30/70R，二甲雙胍降糖治療。2年前調(diào)整降糖方案為“甘精胰島素10U睡前注射，利拉魯肽1.2mg 1次/日早餐前注射，二甲雙胍0.5g 4次/日”。后因血糖控制不佳，逐漸加甘精胰島素至30U。近半月監(jiān)測空腹血糖10mmol/L左右，餐后2h血糖12-15mmol/L，為進(jìn)一步治療，至我院門診，門診以“2型糖尿病”收住入院。近期精神、飲食、夜修尚可，大小便正常，近期體重?zé)o明顯增加。

既往史：高血壓2年，否認(rèn)冠心病、腎病、腦梗死等慢性病史，否認(rèn)重大手術(shù)、外傷及輸血史，否認(rèn)藥物、食物過敏史。

個(gè)人史、家族史：有吸煙史10年，有飲酒史20年。父親有“2型糖尿病”病史，否認(rèn)家族性精神病、腫瘤病、遺傳性疾病病史。

體格檢查：

一般情況：身高180cm，體重83kg，身體質(zhì)量指數(shù)（BMI） 25.6kg/m²,腰圍88cm，臀圍104cm。

查體：體溫36.3℃，脈搏86次/分，呼吸20次/分，血壓168/117mmHg，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，心率86次/分，律齊。

實(shí)驗(yàn)室檢查：

口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）+胰島素+C肽釋放實(shí)驗(yàn)（4次）：

其他輔助檢查：

空腹末梢血糖（本院，2020.07.24）：12.3 mmol/L；
心電圖查示：1.竇性心律 2.Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、aVF、V5、V6的T波低平；
心臟彩超示:升主脈增寬，余心內(nèi)結(jié)構(gòu)未見明顯異常，左心收縮功能測值正常范圍，舒張松弛功能減低；
上腹部+泌尿系超聲：脂肪肝，雙腎、輸尿管、膀胱、前列腺聲像圖未見明顯異常；
頸部血管+下肢動(dòng)脈超聲：1.雙側(cè)頸部動(dòng)脈內(nèi)膜面毛糙伴斑塊形成、右側(cè)椎動(dòng)脈血管內(nèi)徑偏細(xì)，峰值流速減低；2.雙側(cè)下肢動(dòng)脈檢測未見明顯異常；
雙下肢肌電圖未見明顯異常；
激光多普勒血流灌注未見明顯異常；
經(jīng)皮氧分壓左側(cè)未見異常，右側(cè)輕度異常；
ABI、TBI及趾壓未見明顯異常；
動(dòng)態(tài)血壓：24小時(shí)平均血壓150/101 mmHg，最高175/134 mmHg。

診斷：

2型糖尿病伴有并發(fā)癥；
糖尿病性周圍血管病變；
高血壓病3級(jí)（極高危）；
脂肪肝。

血糖治療方案的制定

面對(duì)此類患者，我們該如何達(dá)到最優(yōu)的個(gè)體化血糖管理目標(biāo)？

1.完善個(gè)體化治療思路。

患者既往使用過多種降糖方案，血糖波動(dòng)大，本次檢測胰島素釋放曲線體現(xiàn)出該患者胰島素分泌狀況為：基礎(chǔ)胰島素分泌不足，餐時(shí)胰島素高峰延遲，分泌量也欠缺。外源性補(bǔ)充胰島素應(yīng)該還是較適宜的方案。但如何選擇患者能接受的胰島素注射方案，增加依從性，同時(shí)減少血糖波動(dòng)，減少對(duì)大血管的損傷，是治療的關(guān)鍵。

2.制定個(gè)體化血糖管理目標(biāo)

降糖治療；
飲食指導(dǎo)：反復(fù)對(duì)該患者進(jìn)行飲食管理宣教。穩(wěn)定進(jìn)食量及種類，注意烹飪方法?；颊弑硎纠斫?，但其出院后會(huì)有一定主餐傾向（中餐），我們建議其將德谷門冬雙胰島素在午餐前皮下注射；
其他治療：繼續(xù)降壓、調(diào)脂、抗血小板聚集等治療。

■ 降糖治療第1階段

甘精胰島素 18U IH QD+二甲雙胍500mg QID+達(dá)格列凈10mg QD（7月24日）
甘精胰島素 20U IH QD+二甲雙胍500mg QID+達(dá)格列凈10mg QD（7月26日）

患者血糖情況

血糖譜如下：

本階段治療結(jié)果說明：

適當(dāng)應(yīng)用基礎(chǔ)胰島素是合適的，但是空腹血糖依然未達(dá)標(biāo)，一味增加基礎(chǔ)胰島素劑量也是不適宜的。改用變異性低的制劑，適量減少基礎(chǔ)胰島素劑量是值得考慮的方案；
患者餐后血糖波動(dòng)仍存在，在應(yīng)用二甲雙胍+鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑的情況下，餐后血糖依然沒有達(dá)標(biāo)。結(jié)合其胰島素釋放情況，餐時(shí)胰島素的補(bǔ)充也是應(yīng)該考慮的；
患者由于工作性質(zhì)的狀況，既往就一再強(qiáng)調(diào)能減少胰島素注射次數(shù)，但使用傳統(tǒng)預(yù)混胰島素時(shí)依然不能避免血糖異常波動(dòng)。

基于上述原因，選用新型雙胰島素——德谷門冬雙胰島素治療應(yīng)運(yùn)而生。

■ 降糖治療第2階段

德谷門冬雙胰島素24U早餐前皮下注射+二甲雙胍500mg QID+達(dá)格列凈10mg QD。

血糖譜

動(dòng)態(tài)血糖譜

方案調(diào)整后，糖化血紅蛋白（HbA_1c）下降至7.4%，中位數(shù)曲線在目標(biāo)范圍內(nèi)波動(dòng)，日內(nèi)及日間血糖波動(dòng)減少，無低血糖發(fā)生。

本階段治療結(jié)果說明：

該患者在住院期間生活方式與既往工作狀態(tài)不同。住院期間晚餐后血糖偏高，平時(shí)工作狀態(tài)是早餐及午餐后血糖偏高，故此在綜合考量其生活狀態(tài)的情況下，結(jié)合德谷門冬雙胰島素藥理特點(diǎn)，我們暫時(shí)選擇在早餐前皮下注射該藥物，囑患者盡量規(guī)律起居，規(guī)律運(yùn)動(dòng)，規(guī)律進(jìn)食，密切觀察各餐后血糖情況；
該階段改用德谷門冬雙胰島素加口服藥治療。起始劑量依據(jù)前期基礎(chǔ)胰島素劑量20U，故選擇起始德谷門冬雙胰島素 24U，早餐前皮下注射1次/天。期間嚴(yán)密監(jiān)測血糖，血糖波動(dòng)較前減少，經(jīng)過動(dòng)態(tài)血糖檢測，TIR>70%，達(dá)標(biāo)。出院時(shí)繼續(xù)沿用該方案。

■ 后續(xù)觀察/預(yù)估HbA_1c

本患者在住院期間根據(jù)動(dòng)態(tài)血糖檢測預(yù)估其HbA_1c7.4%。但其合理HbA_1c預(yù)估需達(dá)到6.5%，對(duì)應(yīng)TIR>80%。

問

醫(yī)學(xué)界：德谷門冬雙胰島素在針對(duì)使用甘精胰島素治療，血糖控制不佳的患者中的應(yīng)用，劑量如何設(shè)定？患者長期治療效果如何？

首先，對(duì)于德谷門冬雙胰島素，是長效的德谷胰島素與速效胰島素類似物門冬胰島素的強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，一天1-2針就可以解決糖尿病患者的空腹和餐后血糖問題，依從性大大提高。

這次提供的病例中，患者生活不是特別規(guī)律，晨起血糖控制不好，偶有低血糖。之前為了更好的控制空腹血糖，該患者基礎(chǔ)胰島素用量很高，但同時(shí)他的體重指數(shù)（BMI）也在不斷升高，腹圍在增大，這是我們非常不愿意見到的現(xiàn)象。因此，空腹血糖控制不佳、胰島素劑量居高不下成為了這位患者迫切想要解決的兩個(gè)問題。

在轉(zhuǎn)換胰島素時(shí)，我們也充分考慮到患者的需求和偏好，結(jié)合了相關(guān)的臨床研究，認(rèn)為德谷門冬雙胰島素是一個(gè)較優(yōu)的選擇^[1-3]。由于空腹血糖不達(dá)標(biāo)是患者的主要問題，我們以德谷門冬雙胰島素中德谷胰島素的含量為主要參考，進(jìn)行了劑量轉(zhuǎn)換，保證其中的德谷胰島素含量于之前的甘精胰島素劑量接近，將20 U/天的甘精胰島素?fù)Q成24 U/天德谷門冬雙胰島素。使用后我們驚喜地發(fā)現(xiàn)，患者的夜間血糖波動(dòng)更平穩(wěn)了，空腹血糖也有所下降，而且患者表示注射非常方便，依從性高。

在患者出院2-3個(gè)月后的隨訪中我們得知，德谷門冬雙胰島素治療期間并未發(fā)生低血糖，且患者的空腹血糖已降到6-6.5mmol/L，TIR也有所提升。更讓我們高興的是，患者胰島素使用劑量有所減少，最近一次復(fù)查時(shí)為 14-16U/天?？梢哉f德谷門冬雙胰島素中的德谷胰島素讓我們對(duì)患者全天候的血糖控制更加有信心，而里面的門冬胰島素對(duì)患者的餐后血糖控制也頗為得力。

問

醫(yī)學(xué)界：德谷門冬雙胰島素適用于哪些患者？

首先一定是需要使用胰島素的2型糖尿病患者，如果患者血糖指標(biāo)符合起始胰島素治療的標(biāo)準(zhǔn)^[4]，那我們應(yīng)盡早使用胰島素幫患者緩解高糖毒性。而對(duì)于重點(diǎn)需要管理空腹血糖、對(duì)基礎(chǔ)胰島素需求更高的患者，如果同時(shí)存在餐后血糖波動(dòng)、有明顯主餐傾向、需要提升胰島素治療依從性，德谷門冬雙胰島素是非常適用的。

對(duì)于已經(jīng)在使用其他胰島素治療方案的，是否需要轉(zhuǎn)換成德谷門冬雙胰島素，我們需要遵循的原則就是：用最低的有效劑量，最大的解決患者的問題。如果患者是新診斷的2型糖尿病患者，出院后日常治療需要考慮依從性、治療有效性、安全性的問題，這時(shí)候德谷門冬雙胰島素就是一個(gè)很好的選擇。

如果不是新診斷的病人，需要長時(shí)間注射胰島素，相比于胰島素泵、3+1方案等，德谷門冬雙胰島素可以減少患者每日的注射次數(shù)以及注射便利性。如果患者使用基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合幾種口服降糖藥效果不佳，也可以將基礎(chǔ)胰島素替換為德谷門冬雙胰島素，不僅可以有效降糖，還可以減少病人服用口服降糖藥的種類、甚至劑量，因此有利于提高患者依從性。臨床上我們還發(fā)現(xiàn)，對(duì)于一些在使用胰島素泵，需要強(qiáng)化治療的患者，如果醫(yī)生判斷準(zhǔn)確，也可以更換為每天1針德谷門冬雙胰島素。

至于劑量如何更換，根據(jù)我的經(jīng)驗(yàn)，建議以基礎(chǔ)胰島素用量為主要衡量因素，讓最終德谷門冬雙胰島素中的德谷胰島素劑量與患者所需基礎(chǔ)胰島素用量相似或略低即可。此外，由于德谷胰島素半衰期較長，醫(yī)生在進(jìn)行劑量滴定時(shí)不要心急，每2-3天進(jìn)行滴定即可^[5]。

（專家采訪視頻）

Tips

說明書及共識(shí)中建議的從基礎(chǔ)胰島素轉(zhuǎn)換為德谷門冬雙胰島素，劑量單位1:1等劑量轉(zhuǎn)化，但同時(shí)需要鑒于患者的情況，這個(gè)患者由于是空腹及餐后血糖均未達(dá)標(biāo)，因此適當(dāng)考慮上調(diào)了一些劑量，以基礎(chǔ)劑量對(duì)等轉(zhuǎn)換后進(jìn)行劑量優(yōu)化；對(duì)于曾經(jīng)發(fā)生過低血糖的患者,可能需要減少劑量^[6-7]。

參考文獻(xiàn)：

1. Onishi Y, et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15:826–832.

2. Rodbard HW, et al., Diabetes Obes Metab. 2016;18:274-280.

3. Liebl A, et al. J Diabetes Sci Technol. 2013;7:1328-1336.

4. 中國2型糖尿病防治指南（2017年）.中華糖尿病雜志. 2018;10(1):4-67

5. Heise T, et al. J Diabetes. 2016;8:132–138.

6. 諾和佳說明書

7. Mehta R, et al. Diabetes Obes Metab. 2020 Jul 3. doi: 10.1111/dom.14128.

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