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新冠感染  雪上加霜

當(dāng)前，新冠疫情嚴(yán)重，COVID-19感染患者數(shù)量劇增。T2DM患者因其免疫狀態(tài)發(fā)生改變，導(dǎo)致對(duì)病毒的易感性增加。而病毒感染既可誘發(fā)糖尿病，又可導(dǎo)致糖尿病患者血糖出現(xiàn)急劇波動(dòng)，對(duì)患者的預(yù)后產(chǎn)生不良影響。由此可見，糖尿病合并COVID-19可形成惡性循環(huán)^[4]。

糖尿病患者感染COVID-19易出現(xiàn)血糖增高、血糖波動(dòng)增大，給血糖控制帶來挑戰(zhàn)，且易出現(xiàn)各臟器衰竭，進(jìn)而導(dǎo)致重癥率和死亡率較高^[5]。因此，臨床上應(yīng)高度重視糖尿病合并COVID-19患者的血糖管理，良好的血糖控制與管理對(duì)于降低患者死亡率、減少感染發(fā)生至關(guān)重要，有助于改善患者的預(yù)后和轉(zhuǎn)歸。因此，糖尿病合并COVID-19患者的有效管理至關(guān)重要，如何有效降低血糖，延緩疾病進(jìn)展和降低不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是臨床未滿足的需求。

關(guān)于選擇  源于獲益

對(duì)于糖尿病合并COVID-19患者，應(yīng)在加強(qiáng)COVID-19治療的同時(shí)，根據(jù)COVID-19和糖尿病及并發(fā)癥等情況制定個(gè)體化的血糖管理策略，保持血糖逐步下降，為控制感染奠定基礎(chǔ)，并應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血糖，及時(shí)調(diào)整降糖方案。降糖藥物眾多，機(jī)制各不相同，在降糖方案選擇時(shí)應(yīng)綜合考慮患者的血糖控制目標(biāo)、臨床狀態(tài)等因素^[6-7]。例如，COVID-19患者易出現(xiàn)缺氧，應(yīng)該密切觀察氧飽和度情況，如患者存在缺氧以及重型和危重型患者，不建議使用雙胍類藥物^[6-7]?；颊叱霈F(xiàn)有胃腸道癥狀、重型及危重型新冠感染患者不建議應(yīng)用α-糖苷酶抑制劑^[6-7]。對(duì)于癥狀明顯、不能規(guī)律進(jìn)食的患者需要及時(shí)停用口服降糖藥物，換用胰島素治療^[6-7]。

近年來隨著糖尿病治療理念的變遷，從單純降糖到關(guān)注心腎結(jié)局，應(yīng)優(yōu)先選擇具有心腎獲益的藥物。既往多項(xiàng)大型臨床研究證實(shí)， SGLT2i除具有良好的降糖作用外，還具有心臟和腎臟保護(hù)作用^[12-14]。有研究表明，SGLT2i可以改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，降低氧化應(yīng)激及炎癥水平，改善胰島素抵抗^[5]（圖1）。當(dāng)COVID-19感染時(shí)，COVID-19引起內(nèi)皮炎癥，引起心腎功能障礙和組織氧合受損，引起的乳酸生成增加導(dǎo)致無氧酵解，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)H⁺和乳酸進(jìn)入增加，導(dǎo)致鈉氫交換器激活、鈉蓄積，細(xì)胞水腫和破壞，使內(nèi)皮細(xì)胞功能降低，氧化應(yīng)激及炎癥水平升高，胰島素抵抗加重^[5] （圖2）。

圖1 SGLT2i可能的作用機(jī)制^[5]

圖2 COVID-19可能的作用機(jī)制^[5]

COVID-19可導(dǎo)致多器官功能衰竭，包括心、肺及腎臟功能衰竭，增加死亡風(fēng)險(xiǎn)，這些風(fēng)險(xiǎn)在伴有心血管、呼吸或腎臟等系統(tǒng)疾病的患者中更為顯著。達(dá)格列凈對(duì)患有2型糖尿病、心力衰竭和慢性腎臟疾病的患者具有顯著的心臟和腎臟保護(hù)益處。有文獻(xiàn)報(bào)道， 糖尿病合并COVID-19患者應(yīng)用SGLT2i時(shí)可能會(huì)增加不良事件風(fēng)險(xiǎn)，如急性腎損傷（AKI)、糖尿病酮癥酸中毒（DKA）等^[10]。為驗(yàn)證其安全性，Kosiborod等人開展了DARE-19研究。DARE-19研究是全球首個(gè)SGLT2i在COVID-19住院患者中有效性和安全性的大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，按1:1隨機(jī)分入達(dá)格列凈組（T2DM 307例，達(dá)格列凈10 mg+標(biāo)準(zhǔn)治療）和安慰劑組（T2DM 321例，安慰劑+標(biāo)準(zhǔn)治療），持續(xù)服藥30天并進(jìn)行此后60天的觀察隨訪^[11]。DARE-19研究中關(guān)于T2DM人群的安全性結(jié)果如下：

DARE-19研究2型糖尿病亞組數(shù)據(jù)再次力證達(dá)格列凈良好的安全性

圖3 2型糖尿病合并COVID-19不良事件發(fā)生率^[11]

達(dá)格列凈組嚴(yán)重不良事件發(fā)生率為 12.7%，安慰劑組為 14.3%；達(dá)格列凈組導(dǎo)致治療中斷的發(fā)生率為8.1%，安慰劑組為10.3%；達(dá)格列凈組AKI發(fā)生率為4.2%；安慰劑組AKI發(fā)生率為6%；達(dá)格列凈組DKA發(fā)生率為0.65%，安慰劑組為0%。達(dá)格列凈組與安慰劑組不良事件發(fā)生率均未達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著性差異^[11]。（圖3）

達(dá)格列凈在DARE-19研究中表現(xiàn)出的安全性，與該藥物既往研究DECLARE-TIMI58、DAPA-CKD、DAPA-HF中的安全性結(jié)果表現(xiàn)一致^[12-14]。由此可見，T2DM患者感染COVID-19時(shí)應(yīng)用達(dá)格列凈并未增加不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

在頂級(jí)期刊JAMA子刊發(fā)表的一項(xiàng)Meta分析^[15]，共納入近369萬例因感染COVID-19住院的糖尿病患者，所有患者在確診COVID-19感染前至少接受降糖藥物治療14天，旨在評(píng)估糖尿病合并COVID-19患者住院前應(yīng)用的8種降糖藥與COVID-19相關(guān)不良結(jié)局（包括需要重癥監(jiān)護(hù)治療、有創(chuàng)或無創(chuàng)機(jī)械通氣、院內(nèi)死亡）之間的相關(guān)性。結(jié)果顯示，與應(yīng)用胰島素、二肽基肽酶4抑制劑、胰島素促泌劑、葡萄糖苷酶抑制劑的糖尿病患者相比，應(yīng)用SGLT2i的患者在感染COVID-19后不良事件發(fā)生率最低。因此，該研究提示，糖尿病患者在COVID-19感染之前應(yīng)用SGLT2i與較低的COVID-19相關(guān)不良事件發(fā)生率相關(guān)。（圖4）

圖4  八種降糖藥物與COVID-19不良結(jié)局之間的相關(guān)性^[15] 

（8種藥物均根據(jù)其不良結(jié)果增加的概率進(jìn)行排名。等級(jí)越高，結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)越低。AGIs : 葡萄糖苷酶抑制劑 DPP-4is:DPP4抑制劑; GLP-1RAs: GLP-1受體激動(dòng)劑）

安全性好  改善預(yù)后