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關(guān)鍵信息

● 在安全的前提下，減重幅度越大，臨床綜合獲益越大。目前減重幅度最大的方式是代謝手術(shù)，達(dá)到代謝手術(shù)減重幅度是減重藥物的研發(fā)愿景。

● 神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)在控制食欲和能量代謝平衡中發(fā)揮重要作用，目前減重藥物的研發(fā)聚焦在基于腸促胰素的單受體和多受體激動(dòng)劑。此外，胰淀素、瘦素、PYY3-36類似物、GDF15、線粒體解偶聯(lián)劑等治療靶點(diǎn)正在進(jìn)行臨床前或臨床研究。

超重/肥胖是這個(gè)時(shí)代最大的醫(yī)療挑戰(zhàn)之一。自1975年以來(lái)，全球肥胖患病率幾乎翻了3倍¹。在中國(guó)，超重/肥胖已經(jīng)成為重大公共衛(wèi)生問(wèn)題，根據(jù)我國(guó)2020年最新發(fā)布的《居民營(yíng)養(yǎng)與慢性病狀況報(bào)告》顯示，我國(guó)成人超重/肥胖率已達(dá)50.7%²，預(yù)計(jì)2030年將達(dá)到65.3%³。

減重藥研發(fā)目標(biāo)

美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)（AACE）和美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)（ACE）于2016年發(fā)布聯(lián)合聲明，呼吁以并發(fā)癥為中心的肥胖管理方法⁴，建議將“肥胖”改為“脂肪組織過(guò)多引起的慢性疾?。?/span>adiposity-based chronic disease, ABCD）”，以幫助醫(yī)生及患者將關(guān)注重點(diǎn)由體重超標(biāo)轉(zhuǎn)變?yōu)榉逝窒嚓P(guān)并發(fā)癥。ABCD概念提供了治療肥胖的三級(jí)預(yù)防策略，以避免和延緩疾病進(jìn)展，AACE建議安全減輕體重≥10%-20%以預(yù)防和改善肥胖相關(guān)并發(fā)癥⁵（圖1）。

圖1. 預(yù)防和治療ABCD的慢性病管理模式

目前國(guó)內(nèi)外指南均建議根據(jù)超重/肥胖患者的體重指數(shù)（BMI）和肥胖相關(guān)并發(fā)癥情況采取分層治療方案選擇^4,6,7。單純生活方式管理體重降幅有限，且由于機(jī)體代謝適應(yīng)的機(jī)制，難以維持減重成果^8,9（圖2左）。代謝手術(shù)是目前最有效的減重方法，但代謝手術(shù)為有創(chuàng)治療，且需要長(zhǎng)期隨訪，治療可及性和患者接受度不理想。因此用藥物進(jìn)行減重，并達(dá)到代謝手術(shù)減重效果成為減重藥物的研發(fā)愿景（圖2右）。

圖2. 鑒于單純生活方式管理和代謝手術(shù)的局限性，達(dá)到代謝手術(shù)減重效果是減重藥物的研發(fā)愿景

機(jī)遇與挑戰(zhàn)

對(duì)體重調(diào)節(jié)機(jī)制的認(rèn)識(shí)加深推動(dòng)了減重藥物的研發(fā)進(jìn)程。神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)通過(guò)調(diào)控食欲和能量代謝平衡，在體重調(diào)控中發(fā)揮重要作用。

進(jìn)食后，胃腸道、肝臟、胰腺或脂肪組織分泌各種食欲調(diào)節(jié)激素，與胃腔擴(kuò)張信號(hào)一起，通過(guò)胃迷走神經(jīng)的傳入纖維，投射到腦干孤束核（NTS），或通過(guò)血液循環(huán)，到達(dá)下丘腦或腦干極后區(qū)。同時(shí)，下丘腦神經(jīng)元也受到來(lái)自腦干的飽食和饑餓信號(hào)的影響。上述外周信號(hào)在下丘腦和腦干整合后，激活與能量代謝有關(guān)的高級(jí)神經(jīng)中樞（中邊緣享樂(lè)系統(tǒng)和前額葉皮質(zhì)），最終結(jié)果是食欲和進(jìn)食行為的改變，以及能量消耗的調(diào)節(jié)（圖3）¹⁰。

圖3.神經(jīng)中樞整合外周激素進(jìn)行穩(wěn)態(tài)進(jìn)食和享樂(lè)進(jìn)食調(diào)控（ARC, 弓狀核; CCK, 縮膽囊素; DMH, 背內(nèi)側(cè)下丘腦; DMV, 迷走神經(jīng)背側(cè)運(yùn)動(dòng)核; LH, 外側(cè)下丘腦; LPBN, 臂旁外側(cè)核; NTS, 孤束核; PVN, 室旁核; VMH, 腹內(nèi)側(cè)下丘腦; VTA, 腹側(cè)被蓋區(qū); REE, 靜息能量消耗; TEF, 食物熱效應(yīng); PA, 運(yùn)動(dòng)耗能; CCK, 縮膽囊素; PYY, 肽YY; OXM; 胃泌酸調(diào)節(jié)素; GLP-1, 胰高血糖素樣肽-1; GCG, 胰高血糖素）

下丘腦的阿片黑皮質(zhì)素系統(tǒng)是調(diào)節(jié)穩(wěn)態(tài)進(jìn)食的總開(kāi)關(guān)，一級(jí)神經(jīng)元位于弓狀核，包括傳遞饑餓信號(hào)的NPY/AgRP神經(jīng)元和傳遞飽食信號(hào)的POMC/CART神經(jīng)元，通過(guò)分別對(duì)室旁核二級(jí)神經(jīng)元的作用增強(qiáng)食欲或飽腹感。例如，饑餓信號(hào)可激活傳遞饑餓信號(hào)的NPY/AgRP神經(jīng)元以增加饑餓感；相反，GLP-1等飽食肽通過(guò)激活POMC/CART神經(jīng)元，抑制NPY/AgRP神經(jīng)元以增強(qiáng)飽腹感（圖4）¹¹。

圖4.穩(wěn)態(tài)進(jìn)食的神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)（AgRP, 刺鼠相關(guān)肽，AgRP神經(jīng)元因共同表達(dá)神經(jīng)肽Y(NPY)，稱為NPY/AgRP神經(jīng)元; POMC, 阿片黑皮素原，POMC神經(jīng)元因可共同表達(dá)可卡因及安非他明調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄物(CART)，稱為POMC/CART神經(jīng)元; MC4R, 黑皮質(zhì)素4受體; α-MSH, α-黑素細(xì)胞刺激素; Y1/Y5R, 神經(jīng)肽Y1/Y5受體; PYY, 肽YY; PP, 胰多肽; OXM; 胃泌酸調(diào)節(jié)素; GLP-1, 胰高血糖素樣肽-1）

除進(jìn)食后的外周信號(hào)外，當(dāng)看到或聞到一種喜歡的食物可能會(huì)讓人突然產(chǎn)生吃東西的沖動(dòng)，而幾口美味的食物可能會(huì)讓人產(chǎn)生吃得更多的沖動(dòng)。這種“想吃”和“喜歡吃”源于大腦享樂(lè)途徑的調(diào)節(jié)。其主要核團(tuán)位于伏隔核、腹側(cè)蒼白球和腦干臂旁核，通過(guò)阿片類、大麻素、多巴胺、食欲素、GABA等神經(jīng)化學(xué)信號(hào)形成皮層下網(wǎng)絡(luò)（圖5）¹²。

圖5. 享樂(lè)進(jìn)食的神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)（VAT, 腹側(cè)被蓋區(qū); GABA, γ-氨基丁酸; 圖中紅色表示增強(qiáng)“喜歡吃”信號(hào)，藍(lán)色表示抑制“喜歡吃”信號(hào)，綠色表示增強(qiáng)“想吃”信號(hào)）

另外，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)還介導(dǎo)能量消耗的調(diào)節(jié)。下丘腦調(diào)節(jié)交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，釋放去甲腎上腺素，與棕色脂肪和米色脂肪細(xì)胞上的β3-腎上腺素受體結(jié)合，啟動(dòng)甘油三酯水解和蛋白激酶A（PKA）激活的級(jí)聯(lián)信號(hào)，增強(qiáng)UCP1（解偶聯(lián)蛋白1）基因轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)脂肪酸分解產(chǎn)熱（圖6）¹³。

圖6. 產(chǎn)熱調(diào)節(jié)機(jī)制（UCP1, 解偶聯(lián)蛋白1; cAMP, 環(huán)磷酸腺苷; PKA, 蛋白激酶A; CREB, cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白; PGC-1α, PPARγ輔激活因子1α; RXR, 維甲酸X受體; PPAR,過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體; HSL,激素敏感型甘油三酯脂肪酶; RAR, 維甲酸受體; RARE,RAR響應(yīng)元件; RXR, 維甲酸X受體; LXR, 肝X受體; LXRE, 肝X受體響應(yīng)元件; VDR, 維生素D受體; VDRE, 維生素D受體響應(yīng)元件; ER, 雌激素受體）

雖然對(duì)體重調(diào)節(jié)機(jī)制有了更深入的了解，但是，減重藥物的研發(fā)實(shí)現(xiàn)從臨床前模型到臨床研究轉(zhuǎn)化，仍有諸多挑戰(zhàn)¹⁴。首先，肥胖是一種異質(zhì)性疾病，遺傳、表觀遺傳和環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素等均可影響個(gè)體對(duì)藥物的反應(yīng)；其次，精密的神經(jīng)內(nèi)分泌食欲控制系統(tǒng)本身就是持續(xù)減重的重要障礙；再次，動(dòng)物模型不能完全預(yù)測(cè)靶藥物在人體中的治療反應(yīng)。最后，最重要的，藥品臨床安全性問(wèn)題。上世紀(jì)多款減重藥物因安全問(wèn)題退出市場(chǎng)（圖7）。

圖7. 上世紀(jì)多種減重藥物因安全問(wèn)題退出市場(chǎng)

目前減重藥物在上市前評(píng)估中，除了減重幅度是否達(dá)標(biāo)外，對(duì)心血管安全性評(píng)估也是新藥審批時(shí)，監(jiān)管機(jī)構(gòu)考量的主要因素（具體請(qǐng)參考2021.3.25發(fā)布文章：糖尿病學(xué)術(shù)前沿-問(wèn)君能有幾多愁，恰似千鈞重負(fù)在心頭——聚焦肥胖人群的心血管結(jié)局研究）。

已于FDA和EMA獲批減重適應(yīng)癥的司美格魯肽2.4mg正在進(jìn)行全球多中心的CVOT研究——SELECT研究，評(píng)估司美格魯肽2.4mg與安慰劑相比，在心血管二級(jí)預(yù)防的標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上，對(duì)患有心血管疾病的超重/肥胖且無(wú)糖尿病的受試者心血管結(jié)局的影響。研究預(yù)期于2023年9月結(jié)束¹⁵（圖8）。（當(dāng)前，司美格魯肽在中國(guó)尚無(wú)減重適應(yīng)癥，臨床使用請(qǐng)參考中國(guó)說(shuō)明書(shū)）

圖8.司美格魯肽2.4mg心血管安全性研究SELECT研究的研究設(shè)計(jì)

新靶點(diǎn)，新未來(lái)

胰淀素

胰淀素被FDA批準(zhǔn)用于降糖治療，除能抑制胰高血糖素分泌、改善瘦素應(yīng)答從而調(diào)節(jié)餐后血糖外，還可抑制食欲、增加飽腹感、減少能量攝入，以及抑制胃酸分泌，延緩胃排空。Cagrilintide是一種人胰淀素類似物，同源性84%，半衰期180小時(shí)，每周1次皮下注射。（目前該藥物已完成II期臨床研究）

腸促胰素

GLP-1通過(guò)多重作用對(duì)體重發(fā)揮調(diào)節(jié)作用（圖9），目前全球研發(fā)了多款基于腸促胰素的單受體/多受體激動(dòng)劑。

圖9. GLP-1體重調(diào)節(jié)的多重生理作用

利拉魯肽3.0mg是全球首個(gè)獲批用于治療肥胖的GLP-1RA。作為減重藥物，對(duì)不伴糖尿病的超重/肥胖受試者，體重降幅可達(dá)8%，且顯著降低糖尿病前期進(jìn)展為T2DM的風(fēng)險(xiǎn)達(dá)79%^17,18；在極低熱量飲食+增加體力活動(dòng)體重下降6%后加用利拉魯肽3.0mg，體重可進(jìn)一步下降6.2%¹⁹（圖10）。（利拉魯肽在中國(guó)無(wú)減重適應(yīng)癥，臨床使用請(qǐng)參考中國(guó)說(shuō)明書(shū)）

圖10. 利拉魯肽3.0mg減重治療3期臨床研究體重降幅

STEP系列研究是評(píng)價(jià)司美格魯肽2.4 mg用于減重療效的全球3期臨床研究，共計(jì)15項(xiàng)，擬納入8000名受試者。目前公布的結(jié)果顯示，司美格魯肽2.4mg的體重降幅最高達(dá)18.2%^20-24，且具有良好的耐受性，主要不良反應(yīng)為一過(guò)性輕至中度胃腸道反應(yīng)（圖11）。（當(dāng)前，司美格魯肽在中國(guó)尚無(wú)減重適應(yīng)癥，臨床使用請(qǐng)參考中國(guó)說(shuō)明書(shū)）

圖11. 司美格魯肽2.4mg減重治療3期臨床研究體重降幅

CagriSema是司美格魯肽與Cagrilintide的復(fù)合制劑。在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、單中心I期臨床研究中，納入96名BMI28-39.9kg/m²的健康成人受試者，隨機(jī)接受不同劑量Cagrilintide+司美格魯肽2.4mg OW及安慰劑+司美格魯肽2.4mg OW，結(jié)果顯示Cagrilintide與司美格魯肽聯(lián)合治療安全性和耐受性良好，最大體重降幅17.1%²⁵（圖12）。擬開(kāi)展全球多中心3期臨床研究，進(jìn)一步探討CagriSema減重治療的有效性和安全性。

圖12. 不同劑量CagriSema與安慰劑相比體重降幅

另外，司美格魯肽片劑和GLP-1/GIP雙受體激動(dòng)劑Tirzepatide正在進(jìn)行減重療效及安全性的3期臨床研究^26,27。

瘦素

補(bǔ)充瘦素對(duì)先天性瘦素缺乏癥患者有效，但對(duì)常見(jiàn)的多基因肥胖，瘦素對(duì)體重影響很?。ǚ逝终呤菟厮礁撸瑒┝?反應(yīng)曲線相對(duì)平坦）（圖14左）²⁸。Setmelanotide是一款針對(duì)基因缺陷進(jìn)行治療的減重藥物，可選擇性激活MC4R及MC3R、MC1R，于2020年獲FDA批準(zhǔn)用于治療POMC缺乏癥、PCSK1缺乏癥和瘦素受體缺乏癥患者。（圖14右）²⁹。

其他

潛在減重治療靶點(diǎn)藥物尚需進(jìn)一步研究以探索在人體中的療效和安全性^30,31（圖15）。

圖15. 其他潛在治療靶點(diǎn)藥物研發(fā)的機(jī)制和前景

肥胖藥物的研發(fā)，應(yīng)了中國(guó)的諺語(yǔ)：道路是曲折的，前途是光明的。

參考文獻(xiàn)

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《學(xué)術(shù)前沿》介紹：

諾和諾德醫(yī)學(xué)事務(wù)團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期關(guān)注內(nèi)分泌領(lǐng)域新進(jìn)展，共同監(jiān)測(cè)20余個(gè)糖尿病領(lǐng)域頂級(jí)專業(yè)雜志及網(wǎng)站，精選其中的熱點(diǎn)文章，總結(jié)提煉制作而成《學(xué)術(shù)前沿》項(xiàng)目，旨在持續(xù)推進(jìn)內(nèi)分泌領(lǐng)域的前沿學(xué)術(shù)信息溝通。

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參考文獻(xiàn)