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本文作者：云也

「減肥針」已是全球范圍內現(xiàn)象級的藥品，「只要坐在門診，總會有人來問是不是能開降糖藥減肥」早已成為了內分泌科醫(yī)生的日常。

最近，這種未批先火、賣到全球斷貨的「減肥針」司美格魯肽，似乎在一夜之間有了眾多實力強勁的對手。

眾多 GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）受體激動劑類減肥藥扎堆公布臨床數(shù)據(jù)。6 月 23～26 日，美國糖尿病協(xié)會第 83 屆年會科學會議（ADA2023）上，十余種該類藥物公開了各期臨床試驗或臨床前數(shù)據(jù)。同期，禮來 3 天內在 NEJM 兩發(fā)新藥二期臨床數(shù)據(jù)，其中 retatrutide 一騎絕塵，一些媒體稱之為「史上最強減肥藥」。

NEJM 在其的推文中也寫道：「該藥減重幅度與其他減肥藥相比非常大，可以與減重手術媲美?！?/strong>

被稱「史上最強」？48 周減重 24.2%

GLP-1 是一種腸促胰素，以葡萄糖濃度依賴的方式促進胰島素分泌，抑制胰高糖素分泌從而降低血糖，同時能延緩胃排空。而正因為「延緩胃排空」這個附帶作用，這類藥物從降糖藥搖身一變成為了減肥藥，利拉魯肽、司美格魯肽等第一批 GLP-1 受體激動劑類降糖藥，也因此大爆為現(xiàn)象級藥物。retatrutide 同屬此大類。

retatrutide 是皮下注射給藥的胰高血糖素樣肽-1 受體、葡萄糖依賴性促胰島素釋放多肽受體和胰高血糖素（GLP-1-GIP-GCG）受體三重激動劑，半衰期為 6 天，因此可每周注射一次。

目前研究提示，與 GLP-1 受體激動劑和 GLP-1-GIP 受體雙重激動劑相比，GLP-1-GIP-GCG 受體三重激動劑可進一步減少熱量攝入、增加能量消耗或在這兩方面發(fā)揮作用，因此有可能增強療效。

禮來剛剛在 NEJM 發(fā)表了 retatrutide 成人減重的 Ⅱ 期、雙盲、隨機、安慰劑對照試驗結果。試驗的主要終點為第 24 周時，體重較基線的變化百分比，次要終點為第 48 周時，體重較基線的變化百分比。[1]

圖源：NEJM

試驗納入 338 名成人肥胖患者，平均年齡 48.2 歲，平均體重 107.7kg，平均 BMI 37.3，且所有患者均無糖尿病?；颊弑浑S機分配到各治療組，分別接受1mg、4mg、8mg、12mg retatrutide或者安慰劑，每周一次皮下注射，持續(xù) 48 周。

第 24 周，1mg 組體重下降率為 7.2%，4mg 組 12.9%，8mg 組 17.3%，12mg 組 17.5%，安慰劑組為 1.6%。

第 48 周，安慰劑組體重下降率 2.1%，1mg 組 8.7%，4mg 組 17.1%，8mg 和 12mg 組分別達到驚人的 22.8% 和 24.2%，并且第 48 周時，體重下降曲線仍未達到平臺期。也就是說，之后體重仍有下降趨勢。

這一減重效果，相較既往的 GLP-1 受體激動劑類藥物無疑有著巨大優(yōu)勢。

媲美減重手術

在已上市的減肥藥中，最火「減肥針」司美格魯肽曾有著最強的減重效果。2021 年一項納入 424 項 RCT 試驗，涉及 27 萬余名參與者的系統(tǒng)評價和 meta 分析中，司美格魯肽注射液在包括胰島素、二甲雙胍、SGLT-2i、GLP-1RA 等在內的 9 大類 21 種降糖藥中，表現(xiàn)出最優(yōu)的減重效果 [2]。同時另有研究證實司美格魯肽較利拉魯肽也有優(yōu)勢 [3]。

根據(jù)其 Ⅲb 期臨床試驗結果，司美格魯肽注射液 2.4mg 劑量治療，68 周減重率為 15.8% [3]。

此前剛剛被視作最強減肥藥、同樣來自禮來公司的 Tirzepatide，Ⅲ 期臨床試驗顯示，72 周減重率最高為 22.5% [4]。

圖源：禮來官網(wǎng)

其他剛剛在 ADA 公布了較長治療時間 Ⅱ 期臨床試驗結果的減肥藥，從數(shù)據(jù)上也均未有優(yōu)于 retatrutide 的表現(xiàn)：口服 GLP-1 受體激動劑 orforglipron Ⅱ 期臨床試驗最高減重率為 14.7%；雙靶點激動劑 Mazdutide 24 周最高減重率為 12.62%（相對安慰劑組）、Survodutide 46 周最高減重率 19% [5]。

值得一提的是，相比公認的最強減肥手段——減重手術，該藥在減重率上的表現(xiàn)也并不遜色。

根據(jù)中國肥胖代謝外科（COMES）數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計結果，胃袖狀切除術為現(xiàn)階段使用最廣泛的代謝減重術式，占比為 83% [6]。而根據(jù)最新的美國肥胖代謝外科學會和國際肥胖代謝外科聯(lián)盟 2022 年聯(lián)合發(fā)布減重代謝手術適應證指南所引數(shù)據(jù)，袖狀胃切除術 1 年期平均減重率也僅為 25.2% (95%CI, 25.1%～25.4%) [7]。

NEJM 對此指出，retatrutide 減重幅度可以與減重手術媲美。

除體重減輕外，retatrutide 組患者的血壓、血脂、糖化血紅蛋白、空腹血糖等代謝指標均有所改善。第 48 周時，在接受 retatrutide 的患者中，基線時的糖尿病前期患者有 72% 恢復正常血糖，8mg 和 12mg 組的高血壓患者分別有 41% 和 30% 至少停用了一種降壓藥。

減重紀錄不斷刷新，用藥減肥仍需謹慎對待

2022 年，以「減肥針」之名火爆的司美格魯肽（糖尿病和減重雙適應征），全球銷售額達到了 109 億美元。在全球斷貨、為保障糖尿病人使用限制供應的情況下，中國銷售額仍達 20.85 億元。2023 年僅第一季度，全球銷售額已達 41 億美元，繼續(xù)作為諾和諾德的創(chuàng)收核心 [8]。

隨著司美格魯肽的火爆，GLP-1 受體激動劑類藥物研發(fā)已是一片紅海，前述剛剛舉行的 ADA 2023 就有 11 款該類藥物公布最新臨床數(shù)據(jù)。而反觀國內，這類藥物的研發(fā)在短短幾年內遍地開花，隨著利拉魯肽專利在中國市場到期，多家國內藥企也正在研發(fā)國產利拉魯肽產品。

2022 年 3 月、2022 年 7 月，仁會生物的貝那魯肽注射液和華東醫(yī)藥的利拉魯肽注射液相繼針對肥胖適應證提出上市申請。

今年 5 月 11 日，信達生物宣布與禮來合作開展的瑪仕度肽中國 Ⅱ 期臨床試驗達到主要研究終點，預計在 2023 年末至 2024 年初將提交瑪仕度肽上市申請。包括恒瑞醫(yī)藥的諾利糖肽、萬邦生化的利拉魯肽、石藥集團 TG103、先為達 XW003、甘李藥業(yè) GZR18 等，均有臨床試驗在國家藥監(jiān)局網(wǎng)站公示。

但就在一片欣欣向榮之中，6 月 26 日，輝瑞突然宣布，由于在臨床研究中發(fā)現(xiàn)患者轉氨酶升高，將放棄實驗性肥胖和糖尿病藥物 lo-t-i-g-l-i-p-r-on 開發(fā) [9]。

圖源：輝瑞官網(wǎng)

輝瑞表示，lo-t-i-g-l-i-p-r-on 的研究數(shù)據(jù)依然將在科學會議或期刊上發(fā)表，在研的另一款新藥 danuglipron 并未發(fā)現(xiàn)轉氨酶升高問題，會繼續(xù)進行研究。

GLP-1 受體激動劑類藥物的井噴式發(fā)展中，副作用一直都被反復強調，也一直是新藥開發(fā)和每一次適應證、適用人群拓展時關注的重要環(huán)節(jié)。

仍以目前最廣為使用的司美格魯肽為例，F(xiàn)DA 通報指出，司美格魯肽最常見的副作用包括惡心、腹瀉、嘔吐、便秘、腹痛、腹脹、頭暈、頭痛、消化不良、低血糖、胃腸炎和胃食管反流病 [10]。司美格魯肽處方信息中也包含禁忌癥警告，提示該藥有甲狀腺 C 細胞腫瘤的潛在風險，同時還包含胰腺炎、膽結石、急性腎損傷、視網(wǎng)膜損害、心率增快的危險。

值得注意的是，該類藥物在減肥時使用的劑量往往遠高于治療糖尿病使用的劑量，而最新公開的口服司美格魯肽大劑量研究提到，其中 25mg 和 50mg 相較 14mg 劑量出現(xiàn)了更常見的胃腸道反應 [11]。2022 年一項發(fā)表于 JAMA 的研究也指出，司美格魯肽和利拉魯肽胃腸道不良事件報告率高達 84.1% 和 82.7%[12]。

大劑量研究報告更常見的胃腸道反應圖源：諾和諾德官網(wǎng)

而被稱作「最強減肥藥」retatrutide 也與其他同類減肥藥一致，最常見的不良事件同為消化道事件，且事件發(fā)生率依然與劑量相關。對此研究者指出，降低起始劑量可能一定程度上減輕不良事件。

隨著眾多藥企的研發(fā)進展，減重藥物進入「井噴」時期已成現(xiàn)實，激動多重受體、更大劑量的探索，也讓「減重率」的紀錄不斷刷新。

但必須注意的是，即便是賣到斷貨的司美格魯肽，在國內也尚未獲批用于減重。天津醫(yī)科大學總醫(yī)院內分泌代謝科副主任醫(yī)師崔瑾就此介紹道：「想使用司美格魯肽減重，即便是 BMI 符合肥胖診斷標準的患者，也屬于超適應證應用，還是需要謹慎選擇、簽署知情同意書。」

同時針對臨床應用，崔瑾強調「減肥藥」有其嚴格的適應證，副作用和安全性問題也不可忽視?！讣幢闶墙o肥胖患者使用，這些藥物也要配合生活方式管理。把體重減下來不應該是唯一目標，健康的生活方式才能從根本上解決問題。」

「過度依賴藥物減重，選擇性地忽略生活方式管理，這是誤區(qū)。無論是什么因素造成的肥胖，都難以全靠藥物來減重?！?/strong>

致謝：本文經(jīng) 天津醫(yī)科大學總醫(yī)院內分泌代謝科主治醫(yī)師李匯 專業(yè)審核

首發(fā) | 丁香園

策劃 | 云也

監(jiān)制 | gyouza

參考文獻

[1] Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, et al. Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity - A Phase 2 Trial [published online ahead of print, 2023 Jun 26]. N Engl J Med. 2023;10.1056/NEJMoa2301972. doi:10.1056/NEJMoa2301972

[2] Tsapas A，Karagiannis T，Kakotrichi P，et al.Comparative efficacy of glucose-lowering medications on body weight and blood pressure in patients with type 2 diabetes: a systematic review and network meta-analysis[J]. Diabetes， obesity & metabolism. 2021 May 28.

[3] Domenica M. Rubino et al. Effect of Weekly Subcutaneous Semaglutide vs Daily Liraglutide on Body Weight in Adults With Overweight or Obesity Without Diabetes The STEP 8 Randomized Clinical Trial. JAMA，January 11, 2022.

[4] Jastreboff, A., Arrone, J., Ahmad, N. et. al. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. N Engl J Med 2022; 387:205-216 DOI: 10.1056/NEJMoa2206038

[5] https://www.adameetingnews.org

[6] 楊華等,中國肥胖代謝外科研究協(xié)作組.中國肥胖代謝外科數(shù)據(jù)庫:2020年度報告[J].中華肥胖與代謝病電子雜志,2021,7(1):1-7

[7] Arterburn D, Wellman R, Emiliano A, et al. Comparative Effectiveness and Safety of Bariatric Procedures for Weight Loss: A PCORnet Cohort Study. Ann Intern Med. 2018;169(11):741-750. doi:10.7326/M17-2786

[8] https://www.novonordisk.com/investors/financial-results.html

[9] https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-provides-update-glp-1-ra-clinical-development

[10] FDA Approves New Drug Treatment for Chronic Weight Management, First Since 2014.

[11] https://www.novonordisk.com/content/nncorp/global/en/news-and-media/news-and-ir-materials/news-details.html?id=165597

[12] Domenica M. Rubino et al. Effect of Weekly Subcutaneous Semaglutide vs Daily Liraglutide on Body Weight in Adults With Overweight or Obesity Without Diabetes The STEP 8 Randomized Clinical Trial. JAMA，January 11, 2022.

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