更快更強(qiáng)的新型免疫治療武器CAR-NK細(xì)胞綻放新光芒！

CAR-T療法的大獲成功讓人類看到免疫療法成功治愈癌癥的巨大潛力，也成為人類攻克癌癥歷史上最值得鐫刻的里程碑之一！全球首批接受CAR-T療法的幸存者中有三位至今持續(xù)緩解時間超過十年！為癌癥患者創(chuàng)下了長生存“神話”。前兩天，全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部也第一時間分享了了讓全球病友為之鼓舞的世界上第一位被CAR-T “治愈”的幸運(yùn)兒Emily宣告無癌十年的喜訊。

全身腫瘤消失！世界上首位被CAR-T “治愈”的兒童，宣告十年無癌！

緩解時間超十年！300萬一針的CAR-T療法為癌癥患者創(chuàng)下長生存“神話”！

目前全球已經(jīng)上市了7款CAR-T療法。但是，CAR T細(xì)胞療法無法被忽視的局限性也一直困擾著科學(xué)家們，比如僅針對血液腫瘤有效，并且容易引發(fā)免疫風(fēng)暴等。

因此，全球的研究人員都在快馬加鞭的研發(fā)既能客服目前自體CAR-T療法存在的重大挑戰(zhàn)，又能產(chǎn)生更強(qiáng)殺傷效果的免疫療法。經(jīng)過不懈的努力，終于研發(fā)出新型的免疫治療武器CAR-NK。

什么是CAR-NK療法？

大約 50 年前，研究人員發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)存在的NK 細(xì)胞可以在大多數(shù)組織中防御腫瘤，是免疫系統(tǒng)的第一道防線。一旦發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞，會迅速“上報”并啟動整個免疫系統(tǒng)的免疫防御和免疫殺傷功能。與T細(xì)胞不同，它們直接檢測并摧毀受感染和惡性細(xì)胞，而不必被激活或“訓(xùn)練”以對癌細(xì)胞作出反應(yīng)。因此是集功效，安全性和相對易用性為一體理想細(xì)胞療法之一。

CAR-T細(xì)胞療法取得的成功激發(fā)了人們對用CAR基因修飾NK細(xì)胞來增強(qiáng)其殺腫瘤能力的熱情。這個思路和CAR-T的構(gòu)建類似：利用基因工程給NK細(xì)胞加入一個能識別腫瘤細(xì)胞，并且同時激活NK細(xì)胞殺死腫瘤細(xì)胞的嵌合抗體CAR（包括胞外的識別結(jié)構(gòu)域（如scFv）識別腫瘤特異性抗原；一個跨膜結(jié)構(gòu)域，和一個胞內(nèi)信號結(jié)構(gòu)域（CD3ζ 鏈）可以誘導(dǎo)NK細(xì)胞的活化），相當(dāng)于是給NK細(xì)胞裝上了“GPS導(dǎo)航”系統(tǒng)，讓其能在體內(nèi)精準(zhǔn)高效殺傷腫瘤細(xì)胞。

CAR-NK與CAR-T相比有哪些優(yōu)勢？

“通用型”CAR 修飾 NK 細(xì)胞的進(jìn)展被認(rèn)為是新一代快速發(fā)展的有效的抗癌免疫治療！

目前的研究表明，經(jīng)過嵌合抗原受體 (CAR) 工程 改造的NK 細(xì)胞--CAR-NK療法能顯著提高NK細(xì)胞療效特異性，可以攻克免疫逃逸這一難題，精準(zhǔn)打擊狡猾的癌細(xì)胞；并且在安全性方面優(yōu)于 CAR-T 細(xì)胞（例如，細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和移植物抗宿主?。℅VHD））；此外，“現(xiàn)貨型”的細(xì)胞制備技術(shù)讓CAR-NK療法的更容易被臨床應(yīng)用。

目前，人們對嵌合抗原受體 (CAR) 工程 NK 細(xì)胞用于腫瘤免疫治療的進(jìn)展迅速產(chǎn)生興趣。國內(nèi)及國際上正在進(jìn)行大量的臨床試驗(yàn)，來驗(yàn)證CAR-NK細(xì)胞療法在人類腫瘤中的臨床療效。CAR-NK細(xì)胞療法有望成為新一代腫瘤免疫治療利器！

與CAR-T療法相比，CAR-NK有四個優(yōu)勢：

01

起效更快

與T細(xì)胞相比，NK細(xì)胞不需要抗原呈遞，起效更快速。

02

廣譜抗癌

NK細(xì)胞具有更廣譜的抗腫瘤作用。由于不需要腫瘤特異性識別，且不會被細(xì)胞表面的主要組織相容性復(fù)合體(MHC)抑制活性限制。這種廣泛的活性意味著，與T細(xì)胞不同，NK細(xì)胞不需要任何抗原特異性的引發(fā)即可提供治療性抗癌作用， NK細(xì)胞可以發(fā)揮更更廣譜的抗癌功效。NK細(xì)胞不僅適合作為基因編輯的工程細(xì)胞療法，也適合單獨(dú)擴(kuò)增回輸。

03

副作用更小

目前T細(xì)胞治療必須是自體的，只能使用患者自己的T細(xì)胞。這是因?yàn)楫愺wT細(xì)胞與人類白細(xì)胞抗原（HLA）復(fù)合物相互作用可能導(dǎo)致致命細(xì)胞因子釋放綜合征或移植物抗宿主病。

相比之下，NK細(xì)胞對HLA復(fù)合物的選擇要少得多。因此，使用自體或異體的NK細(xì)胞不會產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用，也不需要與患者免疫匹配，更容易被臨床應(yīng)用。

04

縮短制備時間

由于NK細(xì)胞不會引起GVHD（移植物抗宿主病），因此可以將它們從供體提供給接受者，而無需進(jìn)行匹配。這意味著研究人員可以從一個供體中制備多個劑量的“現(xiàn)貨型”或“即用型”CAR NK細(xì)胞來治療多個患者。 從而使治療的時間大大縮短。并且和個體化定制的CAR-T細(xì)胞相比，“即用型”的CAR-NK療法價格可能會有所降低。

CAR-NK細(xì)胞在血液和實(shí)體瘤中綻放新光芒

目前CAR-NK療法已在血液和實(shí)體瘤中遍地開花，取得了眾多突破。CAR-NK 細(xì)胞治療正成為 CAR-T 細(xì)胞的替代治療選擇，因?yàn)樗鼈兙哂心承﹥?yōu)勢。我們在臨床試驗(yàn)官網(wǎng)上查到的CAR-NK療法共有13項，全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部將目前在國際上取得進(jìn)展的幾項研究分享給大家。

01

FDA批準(zhǔn)CAR-NK療法治療實(shí)體瘤的臨床實(shí)驗(yàn)申請

FT536（Fate Therapeutics）是一種同種異體、多重工程誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞衍生的自然殺傷（NK）細(xì)胞療法。

這款療法是將NK 細(xì)胞療法經(jīng)過基因改造，讓其表達(dá)靶向主要組織相容性復(fù)合物 I 類相關(guān)蛋白 A (MICA) 和 B (MICB) 的 alpha-3 結(jié)構(gòu)域的 CAR，這兩種蛋白都是在許多實(shí)體瘤中高表達(dá)的應(yīng)激蛋白，可以克服脫落并恢復(fù) NK 和 T 細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤免疫。

總體來說，F(xiàn)T536 包含四個功能修飾：針對 MICA 和 MICB 的 α3 結(jié)構(gòu)域的專有 CAR；一種可增強(qiáng) ADCC 的新型高親和力 158V、不可切割 CD16 (hnCD16) Fc 受體；促進(jìn)增強(qiáng)的 NK 細(xì)胞活性的 IL-15 受體融合 (IL-15RF)；以及消除 CD38 表達(dá)，從而增強(qiáng) NK 細(xì)胞代謝適應(yīng)性、持久性和抗腫瘤功能。

2022年1月，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了 FT536 的研究性新藥申請，治療患有某些復(fù)發(fā)或難治性實(shí)體瘤的成年人。這項研究將評估 FT536 作為單一療法或與單克隆抗體聯(lián)合用于晚期非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌、頭頸癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌患者的治療。

02

卵巢癌-國內(nèi)首個“即用型”CAR-NK療法臨床實(shí)驗(yàn)獲批

2021年11月11日，國家藥監(jiān)局藥品審評中心通過了一款我國自主研發(fā)的針對“晚期上皮性卵巢癌治療的靶向間皮素（Mesothelin，MSLN）嵌合抗原受體NK細(xì)胞（CAR-NK）注射液”（簡稱：CAR-NK注射液）的臨床試驗(yàn)申請。

據(jù)全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)獲悉，此款產(chǎn)品是國內(nèi)首例“即用型”異體來源的CAR-NK產(chǎn)品。這也標(biāo)志著我國的免疫細(xì)胞藥物治療實(shí)體瘤的研究邁入了新的里程碑！原文鏈接：抗癌2.0版：CAR-NK療法崛起，有望成為治療癌癥的新希望

03

CAR-NK進(jìn)軍實(shí)體瘤，制服“癌王”有了新利器

作為美國癌癥相關(guān)死亡的第三大原因，胰腺癌擊敗了大多數(shù)治療方案，五年生存率僅為 10%。近期，研究人員宣布了一個好消息，細(xì)胞療法能夠顯著抑制腫瘤，延長胰腺癌小鼠的壽命。

CYTO NK-203 是一種現(xiàn)成的同種異體 CAR NK 細(xì)胞療法，源自臍帶血，并具有提高 NK 細(xì)胞安全性和殺傷功效的一種潛在的療法。

研究人員表示，在輸注CAR-NK細(xì)胞后，胰腺癌小鼠持續(xù)了 90 多天，顯著延長了胰腺癌小鼠的存活時間，表明這種方法有效。

這種技術(shù)與傳統(tǒng)NK 細(xì)胞技術(shù)不同的是，需要對 NK 細(xì)胞進(jìn)行工程改造，引入可識別癌細(xì)胞表面靶標(biāo)的CAR，同時分泌 IL-15，維持 NK 細(xì)胞的存活，最后將這些能精準(zhǔn)識別殺傷腫瘤細(xì)胞的CAR NK細(xì)胞回輸給患者。

CytoImmune Therapeutics公司的首席執(zhí)行官 Christina Coughlin 醫(yī)學(xué)博士說：“我們很高興能分享我們的 CAR NK 候選藥物治療胰腺癌的數(shù)據(jù)。這一基礎(chǔ)數(shù)據(jù)支持 CYTO NK-203 的強(qiáng)大抗腫瘤活性，使我們相信CAR-NK療法有可能為癌癥患者提供更容易獲得、安全和有效的基于細(xì)胞的治療選擇?！?/span>

04

白血病、淋巴瘤-客觀緩解率73%！CAR-NK療法效果顯著

根據(jù)MD安德森癌癥中心I / IIa期試驗(yàn)的結(jié)果，以CD19為靶點(diǎn)的臍帶血來源的新型CAR-NK細(xì)胞療法，在大多數(shù)復(fù)發(fā)性/難治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者和慢性淋巴細(xì)胞性白血?。–LL）的患者中顯現(xiàn)出臨床療效，而且未觀察到重大毒性反應(yīng)。該試驗(yàn)結(jié)果發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。在參與該研究的11位患者中，有8位（73％）對治療有反應(yīng)，其中7位完全緩解，這意味著他們在中位隨訪13.8個月時無疾病跡象。

輸注后1個月內(nèi)對CD19 CAR NK細(xì)胞療法的反應(yīng)明顯，并且在輸注后1年內(nèi)確認(rèn)了這項治療的持久性。

這是一種新型的療法，首先需要從臍帶血庫中存儲的臍帶血中分離出NK細(xì)胞，并對它們進(jìn)行基因工程改造，引入可識別癌細(xì)胞表面靶標(biāo)的CAR。這些CAR NK細(xì)胞回輸給患者。原文鏈接：趕超CAR-T！新型NK免疫細(xì)胞治療在實(shí)體腫瘤中大放異彩！

另外的好消息是，經(jīng)過幾十年的臨床研究，世界上已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了既增強(qiáng)了NK細(xì)胞活性，又成功增加了NK細(xì)胞的數(shù)量，完成了NK細(xì)胞回輸體內(nèi)對抗癌細(xì)胞必備的兩項基本要求。目前，無論是中國、日本還是美國，NK細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)都已經(jīng)非常成熟。想了解的患者可以致電全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部。

腫瘤患者的春天到來

越來越多的抗癌新技術(shù)問世，讓我們看到人類距離攻克癌癥的那天越來越近！而通過激活人體的免疫系統(tǒng)對抗癌癥的免疫療法被譽(yù)為攻克癌癥的希望。研究人員說，自然殺傷（NK）細(xì)胞作為一種細(xì)胞抗癌療法更具潛力，它可能會更安全，更便宜，更快速。

但是全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)醫(yī)學(xué)部提醒大家，細(xì)胞免疫療法是目前全球研發(fā)的熱點(diǎn)，但大部分在研的技術(shù)對于晚期癌癥患者腫瘤的縮小效果不明顯，針對晚期癌癥的患者起到的效果是保持生活品質(zhì)的同時有延長壽命；而最適合接受細(xì)胞免疫療法的其實(shí)是剛手術(shù)完，作為術(shù)后的輔助治療法抑制復(fù)發(fā)，維持治療效果的早期中期癌癥患者；目前的研究顯示與化療、靶向藥、PD1抑制劑等其它療法聯(lián)合治療，效果會更佳。通過修復(fù)腫瘤患者的免疫功能、提高其抗腫瘤能力將代表腫瘤治療的發(fā)展方向。癌癥免疫治療、細(xì)胞免疫治療的地位不容忽視。

最好的癌癥治療就是綜合治療。腫瘤的治療一定是依托于權(quán)威醫(yī)院及權(quán)威專家的正規(guī)治療，在采取常規(guī)治療手段（手術(shù)、放療、化療）治療后，根據(jù)自身的經(jīng)濟(jì)情況，輔助細(xì)胞免疫治療技術(shù)等綜合療法，達(dá)到鞏固治療，預(yù)防復(fù)發(fā)，提高生活治療，延長生存期的目的。希望大家都能在合理的治療下獲得更大的生存獲益。

我們也期待NK細(xì)胞療法能在臨床中取得更多積極的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，早日進(jìn)入臨床應(yīng)用。