當基于基因改造的第一個T細胞抗癌療法-CAR-T技術上市，曾被認為是天方夜談的治愈奇跡已經成為了現(xiàn)實。目前FDA批準的兩款CAR-T療法，對于特定的血液腫瘤類型總體緩解率都能達到80%以上，這些治療方法已經證實可以誘發(fā)的顯著反應 - 即使是生存期僅僅幾個月的晚期癌癥患者也可以完全根除，在某些情況下強烈響應持續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年。
CAR-T療法雖好，但對于大部分患者來說還是遙不可及。首先是因為美國CAR-T療法非常昂貴，一個療程的費用為40-50萬美元，沒有幾個家庭能承受的起。另一個原因是美國CAR-T療法目前只在血液腫瘤中獲批，并且有嚴重的副作用，對于實體瘤仍在較早期的研究中。
近兩年，一種新的癌癥細胞療法逐漸受到關注。研究人員說，自然殺傷（NK）細胞作為一種細胞抗癌療法更具潛力，它可能會更安全，更便宜，更快速。
MD安德森癌癥中心的免疫治療專家Katy Rezvani說，NK細胞是集功效，安全性和相對易用性為一體理想細胞療法。
第一，NK細胞不需要抗原呈遞，起效更快速。T細胞和NK細胞都能識別并殺死癌細胞，但它們以非常不同的方式進行。
T細胞需要將其靶細胞的一些部分“呈現(xiàn)”給其他免疫細胞，以將它們識別為外來細胞，并使T細胞聚集成攻擊模式。
而NK細胞識別癌細胞變化的模式，是免疫系統(tǒng)的第一道防線。情況反饋及時，一旦發(fā)現(xiàn)“敵情”，迅速“上報”并啟動整個免疫系統(tǒng)的免疫防御和免疫殺傷功能。與T細胞不同，它們直接檢測并摧毀受感染和惡性細胞，而不必被激活或“訓練”以對癌細胞作出反應。現(xiàn)在已經知道NK細胞通過暴露于稱為細胞因子的免疫系統(tǒng)物質而被激活時效果更好。
因此，NK細胞在體內起效更快速。
第二,NK細胞具有更廣譜的抗腫瘤作用。由于不需要腫瘤特異性識別，且不會被細胞表面的主要組織相容性復合體(MHC)抑制活性限制。這種廣泛的活性意味著，與T細胞不同，NK細胞不需要任何抗原特異性的引發(fā)即可提供治療性抗癌作用， NK細胞可以發(fā)揮更更廣譜的抗癌功效。NK細胞不僅適合作為基因編輯的工程細胞療法，也適合單獨擴增回輸。
第三，沒有嚴重的副作用。目前T細胞治療必須是自體的，只能使用患者自己的T細胞。這是因為異體T細胞與人類白細胞抗原（HLA）復合物相互作用可能導致致命細胞因子釋放綜合征或移植物抗宿主病。
相比之下，NK細胞對HLA復合物的選擇要少得多。因此，使用自體或異體的NK細胞不會產生嚴重的副作用，也不需要與患者免疫匹配，更容易被臨床應用。
NK細胞最早是1975年發(fā)現(xiàn)的，存在于人的血液當中，是免疫系統(tǒng)的“第一反應者”，它就像是一直在體內執(zhí)勤的巡警，隨著血液到處跑，在巡邏時，NK細胞不斷接觸其他細胞，一旦發(fā)現(xiàn)體內出現(xiàn)異常細胞，馬上穩(wěn)、準、狠等一時間處理掉。他們在T細胞部署之前攻擊并在靶細胞膜上釋放含有穿孔素和顆粒酶的細胞毒性顆粒，引發(fā)癌細胞自我毀滅。它們還可以消除體內循環(huán)的癌癥干細胞，有助于預防轉移。
NK細胞在對抗癌癥的第一道防線中扮演關鍵角色，有三大抗癌功效：
一是對腫瘤細胞的直接殺傷：通過釋放后穿孔素和顆粒酶或通過死亡受體殺死腫瘤細胞；
二是它通過分泌細胞因子和趨化因子扮演免疫系統(tǒng)的調節(jié)細胞角色：自然殺傷（NK）細胞第一個到達腫瘤微環(huán)境直接殺傷癌細胞的同時，分泌秘密武器趨化因子，募集樹突細胞（CD103 DC）。然后，活化的樹突細胞攜帶腫瘤抗原到淋巴結，將癌細胞的特征呈遞給殺手T細胞，激活T細胞的殺傷功能，T細胞再趕往戰(zhàn)場與NK細胞一起殺滅癌細胞。
三是形成ADCC作用（抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用），B細胞找到癌細胞時，就會悄悄的把特異性IgG抗體留在癌細胞身上作為標記提醒NK細胞，見到這個標記的NK細胞就見一個殺一個。在巨噬細胞和B細胞的幫助下，殺癌士氣大增。
盡管他們可以迅速進行防御并直接攻擊腫瘤細胞，但是人體內NK細胞數(shù)量較少，僅占白細胞的10％。并且研究發(fā)現(xiàn)，人類到了25歲以后，免疫力下降，NK細胞數(shù)量變得更少，腫瘤患者及腫瘤術后患者體內NK細胞的數(shù)量及活性都發(fā)生了一定的改變，不能非常有效地發(fā)揮抗癌作用。
研究人員現(xiàn)在正在開發(fā)多種方法來釋放NK細胞針對腫瘤的活性，從而提高基于NK細胞的治療的效力和特異性。目前國際上用于腫瘤免疫治療的NK細胞策略主要有三大類。
1廣泛應用的體外活化自體或異體NK細胞治療
目前國內和國際上專注于“過繼性”NK細胞療法，就是從密切相關的供體收集NK細胞并將其注入患者體內。這已被證明是安全的，并且與T細胞療法不同，NK細胞不會對受體組織造成移植物抗宿主病。
這種過繼細胞回輸主要是為了提高體內NK細胞的活性及數(shù)量，從人體血液當中抽取50ml，把極少量的NK細胞分離出來再擴增培養(yǎng)，使其數(shù)量增加到原來的1000倍，數(shù)量達到10億-50億個，再回輸體內，大量的NK細胞會隨著血液全身循環(huán)3000次到4000次，把體內的癌細胞，老化細胞，病變細胞，細菌病毒等殺滅一遍，從而達到防癌抗癌，提升免疫力，延長生存期的目的。
目前，中國和美國NK細胞尚未批準進入臨床使用，但都在積極開展NK細胞治療實體瘤的臨床試驗。在血液系統(tǒng)惡性腫瘤的臨床試驗以及包括黑素瘤，乳腺癌，卵巢癌，成神經細胞瘤，腎細胞癌，結直腸癌和肝細胞癌在內的實體瘤試驗中已被廣泛用作免疫療法。此外作為較早進軍免疫治療的國家，日本是國際上率先批準使用免疫療法的國家之一，大家可以通過全球腫瘤醫(yī)生網進行申請和評估。
根據文獻報道的案例，國內第一例接受NK細胞治療的卵巢癌患者，是一名60歲的患者，在2015年確診為晚期，伴有大量腹水和巨大腫瘤，在接受了體外擴增，高度活化的同種異體NK細胞的治療后，CA125水平從11,270降至580，所有腹水都消失了。此外，CT掃描的腫塊體積減小，并且沒有出現(xiàn)副作用，目前處于臨床緩解狀態(tài)。
2強強聯(lián)合！PD-1 NK成為攻擊癌癥的免疫王炸組合！
除了T細胞外，人類自然殺傷NK細胞也會表達PD-1，并且也具有延長晚期NSCLC患者生存的潛力，那么，將PD-1或者其他抗體藥物和NK聯(lián)合起來會不會組成抗癌的王炸呢？
如抗EGFR的西妥昔單抗，西妥昔單抗可以激活NK細胞的ADCC 效應，并啟動NK細胞的適應性免疫應答。
目前這項猜想已被實錘！研究證實檢查點治療與其他NK指導的免疫治療相結合，可以針對目前對現(xiàn)有療法無反應的多種類型的腫瘤。
NK細胞中的PD-1在幾種癌癥中高表達，包括頭頸癌，甲狀腺癌，霍奇金淋巴瘤（HL），消化道癌（食道癌，肝癌，大腸癌，胃癌和膽道癌），乳腺癌，卡波濟肉瘤，腎細胞癌和多發(fā)性骨髓瘤。當PD-L1陰性的腫瘤對抗PD-L1治療有反應時，這種作用可能是由PD-L1 NK細胞介導的。PD-L1 用抗PD-L1處理的NK細胞顯示出增強的激活和效應子功能。
近期，一項由廣東省蛋白質組學重點實驗室姜勇教授團隊帶領開展的研究，證實了派姆單抗加同種異體NK細胞在先前接受過治療的晚期NSCLC患者中安全有效。
這項研究的結果非常振奮人心，輸注擴增的NK細胞后，患者的NK細胞數(shù)量顯著增加，抗癌效果倍增。
1.派姆單抗聯(lián)合NK細胞療法的治療效果是單純采用派姆單抗治療組近1倍（客觀緩解率：36.5%vs18.5%），并且腫瘤顯著縮小。
2.血液中的循環(huán)腫瘤細胞顯著減少，腫瘤生物標記物下降，這說明NK細胞能夠通過靶向血液中的腫瘤細胞清除體內殘余的腫瘤細胞，來防止癌癥的復發(fā)轉移，這對于所有的腫瘤患者都是意義重大的。
3.總生存期和無進展生存期顯著延長。
3超越CAR-T！新型CAR-NK療法更具潛力
嵌合抗原受體改造的NK細胞：能顯著提高NK細胞療效特異性。這個思路和CAR-T的構建類似：CAR包括胞外的識別結構域（如scFv）識別腫瘤特異性抗原；一個跨膜結構域，和一個胞內信號結構域（CD3ζ 鏈）可以誘導NK細胞的活化。
近期，根據德克薩斯大學安德森分校癌癥中心 I / IIa期試驗的結果，以CD19為靶點的臍血來源的嵌合抗原受體（CAR）自然殺傷（NK）細胞療法治療使患有復發(fā)性或難治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）和慢性淋巴細胞性白血?。–LL）的患者出現(xiàn)臨床緩解，并且沒有重大毒性反應。該試驗結果發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上。
在參與該研究的11位患者中，有8位（73％）對治療有反應，其中7位完全緩解，這意味著他們在中位隨訪13.8個月時無疾病跡象。
輸注后1個月內對CD19 CAR NK細胞療法的反應明顯，并且在輸注后1年內確認了這項治療的持久性。
這是一種新型的療法，首先需要從臍帶血庫中存儲的臍帶血中分離出NK細胞，并對它們進行基因工程改造，引入可識別癌細胞表面靶標的CAR。這些CAR NK細胞回輸給患者。
與CAR-T療法相比，其最大的優(yōu)勢在于不會引起移植物抗宿主?。℅VHD），這是一種在CAR-T療法中常見的由供體T細胞攻擊受體中的健康細胞引起的破壞性疾病。由于NK細胞不會引起GVHD，因此可以將它們從供體提供給接受者，而無需進行匹配。這意味著您可以從一個供體中制備多個劑量的CAR NK細胞來治療多個患者。 從診斷到癌癥治療的時間大大縮短。
目前，國內和國際上對于NK細胞免疫療法有廣泛的研究，國內和日本的NK細胞主要針對實體腫瘤，而美國的NK療法主要針對血液腫瘤。
細胞免疫療法理論上可以對應任何階段的癌癥，比如：
劃重點：細胞免疫療法對于晚期癌癥患者腫瘤的縮小效果不明顯，針對晚期癌癥的患者起到的效果是保持生活品質的同時有延長壽命；而最適合接受細胞免疫療法的其實是剛手術完，作為術后的輔助治療法抑制復發(fā)，維持治療效果的早期中期癌癥患者；與化療、靶向藥、PD1抑制劑等其它療法聯(lián)合治療，效果會更佳。
細胞免疫療法并不是適合所有的癌癥患者，像魏則西所患的肉瘤，本身就是惡性程度很高的罕見腫瘤，全球目前都沒有很好的治療方法，所以，細胞免疫療法自然也是不適合的。因此，請保證你自己、家人以及患者朋友遠離網上的虛假信息，選擇接受治療前一定先經過正規(guī)、權威腫瘤醫(yī)院的專家進行評估，此外，細胞免疫療法的費用相對來說比較高，不是每個家庭都能接受，大家一定要結合家庭經濟條件慎重選擇。
即便不能接受這些先進的治療，大家也不要有負面情緒，覺得這些新技術都是給有錢人準備的，窮人得了癌都是等死，這樣的心態(tài)肯定是不利的。我們都知道良好的心態(tài)是戰(zhàn)勝癌癥最有效的武器，很多患者在患癌后放下了各種工作生活壓力，釋懷了對身邊一些人的憎恨，學會原諒，學會感恩，徹底改變自己的生活方式，吃健康的食物，適量運動，規(guī)律作息，調整自己的心態(tài)，一樣可以獲得更長的生存期，這一點非常重要！
癌癥治療從來都不是一種療法就能大功告成的，需要多種治療手段的聯(lián)合治療，手術、放療和化療的三大中流砥柱地位無人能撼動，但是這三大傳統(tǒng)療法并未帶來所有癌癥的治愈希望！因此，靶向藥、免疫治療和細胞治療接連問世，來彌補傳統(tǒng)療法的不足。
腫瘤免疫環(huán)境的復雜性和多樣性對免疫治療有重要的影響。免疫檢查點抑制劑（PD-1）、細胞治療聯(lián)合傳統(tǒng)的治療手段已經展現(xiàn)了良好的治療前景。
通過修復腫瘤患者的免疫功能、提高其抗腫瘤能力將代表腫瘤治療的發(fā)展方向。癌癥免疫治療、細胞免疫治療的地位不容忽視。
所以最好的癌癥治療就是綜合治療。腫瘤的治療一定是依托于權威醫(yī)院及權威專家的正規(guī)治療，在采取常規(guī)治療手段（手術、放療、化療）治療后，根據自身的經濟情況，輔助細胞免疫治療技術等綜合療法，達到鞏固治療，預防復發(fā)，提高生活治療，延長生存期的目的。希望大家都能在合理的治療下獲得更大的生存獲益。
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