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黎明現(xiàn)象和蘇木杰效應(yīng)

傻傻分不清楚

很多糖友早上的空腹血糖高，但是同樣是空腹血糖高，卻有可能是兩種不同的原因造成：黎明現(xiàn)象或者蘇木杰效應(yīng)，而對應(yīng)的處置方法竟然是截然相反的，這就很不好鑒別了。

還有一種更變態(tài)的情況，就是兩者合并出現(xiàn)，這可要了親命了！

這篇文章講得比較透徹，一遍看不懂，收藏起來多看幾遍，肯定用得上。

楔子

案例1:

女性，60歲，罹患第二型糖尿病已有 15年。在最近2年，病人一直接受注射胰島素治療，而其HbA1c(糖化血紅蛋白)一直維持在7 %上下。

但是這兩天，病人在早餐前的空腹血糖一直很高(11.1-12.20 mmol/L)，而到醫(yī)院復(fù)診，經(jīng)過醫(yī)生診斷和血清檢驗(yàn)后，告知病人在治療上出現(xiàn)所謂的黎明現(xiàn)象(dawn phenomenon)。

案例2:

男性，35歲，罹患第一型糖尿病已有多年。病人在最近的早餐空腹血糖自我監(jiān)測值，一直都在10.6—12.8mmol/L之間，有時(shí)在凌晨還會出現(xiàn)心慌、噩夢或頭暈癥狀。

復(fù)診時(shí)，醫(yī)生告訴他出現(xiàn)「Somogyi effect」（蘇木杰效應(yīng)），建議他在睡前可適當(dāng)?shù)爻渣c(diǎn)宵夜，但病人認(rèn)為清晨血糖已呈現(xiàn)異常上升現(xiàn)象，如果晚上再吃些零嘴，則清晨血糖則必然會再升高，于是病人不僅沒有聽從醫(yī)生的囑咐，將晚餐前的胰島素劑量自行增加 2個(gè)單位。

幾天后，病人在第二天早晨6時(shí)出現(xiàn)低血糖癥 (hypoglycemia)的癥狀。

前言

糖尿病黎明現(xiàn)象是在1981年首先由Schmidt等人在糖尿病病人中發(fā)現(xiàn)存有此現(xiàn)象，其主要是指糖尿病病人在夜間血糖控制尚可，且平穩(wěn)及并無低血糖病癥的情況下，但第二天臨近黎明時(shí)分(尤其介于凌晨3-4時(shí)及早餐之間)，由于體內(nèi)相關(guān)荷爾蒙之不平衡分泌所導(dǎo)致的一種「清晨空腹高血糖」?fàn)顟B(tài);倘若凌晨3時(shí)血糖處于6.1，而早餐空腹血糖處于7.8，即可高度懷疑其有「糖尿病黎明現(xiàn)象」的存在。

基本上，糖尿病黎明現(xiàn)象在老年糖尿病病人中較為普遍，可以視為糖尿病病人對血糖代償調(diào)節(jié)功能上，已發(fā)生障礙的一種特殊臨床表徵。

反之，19世紀(jì)臨床醫(yī)學(xué)家Somogyi則發(fā)現(xiàn)接受胰島素治療的病人，在凌晨間會出現(xiàn)低血糖現(xiàn)象，雖然這種現(xiàn)象比起黎明現(xiàn)象所導(dǎo)致的清晨空腹高血糖較為少見，但常見于胰島素用量不當(dāng)之個(gè)案

(圖1)。

蘇木杰效應(yīng) 及黎明現(xiàn)象都是清晨空腹血糖呈現(xiàn)升高，但其發(fā)生原因卻截然不同，而兩者處理原則亦完全不一樣;因此，正確的鑒別診斷是非常重要的。

圖1 Somogyi effect之時(shí)序表。

糖尿病黎明現(xiàn)象衍生的機(jī)制

在臨床上，糖尿病黎明現(xiàn)象的衍生原因尚不太很清楚，但其大致上可歸納為下述幾種致病機(jī)制:

1、由于糖尿病病人(尤其是第二型糖尿病病人)的胰島β細(xì)胞功能缺損，而無法相應(yīng)地分泌病人所需要的基礎(chǔ)胰島素量，并因而導(dǎo)致血糖升高現(xiàn)象;

2、由于胰島β 細(xì)胞功能呈現(xiàn)進(jìn)行性衰退，再加上病程較長，因而進(jìn)一步導(dǎo)致病人本身的胰島素分泌產(chǎn)生相對性或絕對性的減少;

3、胰島素受體或受體后缺陷(postreceptor defect in insulin)，亦使得病人在清晨時(shí)，其胰島素與胰島素拮抗激素(insulin antagonistic hormone)如生長激素、皮質(zhì) 醇、兒茶酚胺(catecholamines)及升糖素分泌的不平衡，而促進(jìn)病人肝醣大量地合成，并釋放入血液中，因而導(dǎo) 致血糖迅速升高，而清晨空腹高血糖就這么產(chǎn)生了;

4、臨床上，大多數(shù)老年糖尿病人的黎明現(xiàn)象大多數(shù)發(fā)生于黎明時(shí)分，因某些胰島素拮抗激素分泌較正常老年人口群相對增高，因此，極易衍生凌晨高血糖;

5、糖尿病病人在黎明時(shí)分，對血糖的利用率處在一種極低的狀態(tài)，或許因而會進(jìn)一步促進(jìn)血糖異常升高;

6.糖尿病病人本身亦常有飲食控制不良、藥物劑量不足或自我血糖監(jiān)測不到之處，因而忽略夜間基礎(chǔ)血糖持續(xù)呈現(xiàn)高血糖狀態(tài)，以致于導(dǎo)致清晨空腹高血糖的現(xiàn)象;

7、大多數(shù)研究亦指出，呈現(xiàn)黎明現(xiàn)象的糖尿病病人其清晨生長激素濃度升高，或升糖素較早分泌，也因而會拮抗胰島素的生理作用;

8、病人在清晨時(shí)其肝臟本身的葡萄糖生成會增加，但其周圍組織細(xì)胞對葡萄糖的利用反而出現(xiàn)障礙，因而導(dǎo)致葡萄糖在黎明時(shí)分出現(xiàn)高血糖現(xiàn)象;

9、基本上，黎明現(xiàn)象的發(fā)生與胰島素分泌不足或胰島素清除率增加有極大的因果關(guān)系。

糖尿病蘇木杰效應(yīng)的衍生機(jī)制

根據(jù)生理學(xué)的研究，抑制胰島素釋放是一種重要的生理反應(yīng)，而需要胰島素治療的糖尿病人卻缺乏此種功能;

此外，防御低血糖的反調(diào)節(jié)激素會刺激糖原分解及糖異生(gluconeogenesis)，以及抵消胰島素的合成代謝效應(yīng)，這一機(jī)制是依賴于一個(gè)介于中樞神經(jīng) 系統(tǒng)、胰臟及傳入神經(jīng)的完整葡萄糖感應(yīng)系統(tǒng)(sensor system);其中胰島素反調(diào)節(jié)激素(counter-regulatory hormones)包括有以下幾種:

1.升糖素(glucagon)，作用于肝臟以刺激糖原分解及糖異生的激素，也可能是導(dǎo)致Somogyi effect最早期的重要激素;

2.腎上腺素 (epinephrine)，可增加外周酶底物的轉(zhuǎn)運(yùn)，以減少胰島素釋放，并且刺激glucagon的釋出，并抑制組織對葡萄糖的利用，而致使病人產(chǎn)生出汗、焦慮及心跳過速癥狀;

3.皮質(zhì)醇(cortisol)，此激素可以通過阻斷葡萄糖利用及刺激肝臟葡萄糖輸出，使Somogyi effect加劇;

4.生長激素(growth hormone)，生長激素的作用則類似于皮質(zhì)醇(圖2)。

清晨空腹高血糖最常見的原因是「低胰島素血癥」，病人清晨胰島素需要量的增加主要是由于生長激素的釋放，由此拮抗胰島素的作用，而皮質(zhì)醇則發(fā)揮其輔助作用。

由于前一天晚上胰島素劑量或其吸收的問題，而使清晨胰島素濃度偏低;再者，黎明現(xiàn)象胰島素需要量增加，更加導(dǎo)致早晨4-8時(shí)血糖快速的升高。

在臨床上，第一型糖尿病者本身即缺乏足夠的內(nèi) 源性胰島素，而其靶器官對反向調(diào)節(jié)激素的反應(yīng)性亦較正常人敏感，只要夜間血糖輕微降低，即可導(dǎo)致明顯清晨空腹高血糖。

黎明現(xiàn)象及Somogyi effect的高危人群

臨床上，Somogyi effect多發(fā)生于第一型糖尿病，而較少發(fā)生于第二型糖尿病。Somogyi effect病人所表現(xiàn)的夜間低血糖常被漏診，而其低血糖后高血糖則被忽視，或與黎明現(xiàn)象相混淆。

某些糖尿病病人較易發(fā)生黎明現(xiàn)象或Somogyi effect，具體如下:

1.降血糖藥物用量不足者

其常見原因是由于晚餐前或睡覺前的降血糖藥物劑量不夠，而無法有效地將夜間血糖維持在正常范圍之內(nèi)，所以容易導(dǎo)致清晨空腹高血糖黎明現(xiàn)象。

2.胰島素阻抗存在

糖尿病在其早期罹病中，或許有部分病人存有明顯的胰島素阻抗性，而在1985年由Matthews等人提出，利用空腹胰島素值及血糖值計(jì)算出胰島素阻抗，其公式為

HOMA-IR index（胰島素抵抗指數(shù)）=insulin（空腹胰島素用量，μU/mL)×glucose（空腹血糖值，mmol/L)/22.5

其中比值>3.0(但不同人口群有不同的參考值)，則謂之存有胰島素阻抗，再加上其肝糖原分解以及肝糖異生亦會增加，以及葡萄糖利用減少，也因而易導(dǎo)致清晨空腹高血糖黎明現(xiàn)象。

3.胰島素注射時(shí)間不恰當(dāng)

由于一日兩次注射胰島素的治療方法，往往會出現(xiàn)下午及后半夜的血糖控制不良，而有些病人也擔(dān)心夜間會出現(xiàn)低血糖現(xiàn)象及癥狀，因此病人難免刻意將晚餐前的胰島素減量，而衍生清晨空腹高血糖黎明現(xiàn)象。

4.年齡較輕的糖尿病病人

年輕的糖尿病病人其內(nèi)分泌功能也較為亢進(jìn)，而易在夜間分泌較多對抗胰島素作用的生長激素或腎上腺皮質(zhì)激素，也因而容易引起清晨血糖升高的現(xiàn)象。

5.胰島β細(xì)胞功能受損者糖尿病病人本身的胰島β細(xì)胞功能發(fā)生缺損，也是導(dǎo)致黎明現(xiàn)象的最基本原因，因此第一型糖尿病病人較第二型糖尿病病人易衍生黎明現(xiàn)象的併發(fā)癥。

6.伴隨有潛在性疾病的老年糖尿病病人

基本上，存有潛在性疾病的糖尿病病人，以及易反覆發(fā)生低血糖癥狀者，而病人一旦受到壓力(stress) 時(shí)，亦容易衍生黎明現(xiàn)象。

黎明現(xiàn)象的鑒別診斷

由流行病的統(tǒng)計(jì)，得知99%以上的清晨空腹高血糖均屬于「糖尿病黎明現(xiàn)象」，但亦應(yīng)先排除其他原因所導(dǎo)致的清晨空腹高血糖原因，其中包括有降血糖藥物或夜間胰島素用量不足，所導(dǎo)致的夜間基礎(chǔ)血糖延續(xù)升高至清晨的清晨空腹高血糖，以及降血糖藥物所致的夜間低血糖后反應(yīng)性高血糖，即所謂的Somogyi effect。

黎明現(xiàn)象與Somogyi effect兩者在臨床的治療處置上，是截然不同的應(yīng)對，因此亦應(yīng)做一番鑑別診斷。

在臨床上，首先要先了解病人在夜間是否呈現(xiàn)全身無力感、心悸、饑餓感或是冒冷汗等低血糖癥狀，同時(shí)亦要評估睡前血糖、尿糖及降血糖藥物使用情況，并需進(jìn)行夜間每1-2小時(shí)監(jiān)測一次血糖，根據(jù)夜間血糖描繪出夜間血糖曲線，而可根據(jù)血糖高低幅度來判斷清晨空腹高血糖的因素(圖1)。

此外，黎明現(xiàn)象如出現(xiàn)在老年糖尿病病人身上，亦必需要先與Somogyi effect做一番鑒別診斷，前者主要因藥物劑量不足出現(xiàn)的夜間高血糖導(dǎo)所導(dǎo)致清晨空腹高血糖;

而后者則由于藥物劑量過大，而導(dǎo)致凌晨 2-3-4時(shí)低血糖后的清晨反應(yīng)性高血糖;此外，老年糖尿病病人本身普遍免疫抵抗力較為低下，并易導(dǎo)致某些感染癥，則更因在生理壓力狀態(tài)下，而衍生清晨空腹高血糖現(xiàn)象。

清晨高血糖現(xiàn)象的處置及治療

對于清晨空腹血糖升高伴隨夜間低血糖者，建議病人在持續(xù)採取一般飲食療法的基礎(chǔ)上，可適度的增加餐次(一日可安排4-5餐)，同時(shí)在臨睡前1小時(shí)左右可食用小量點(diǎn)心，亦即可進(jìn)食少量含碳水化合物或含蛋白質(zhì)食物，其中包括如：

低脂奶粉3湯匙+小餐包一個(gè)

低脂奶粉3湯匙+麥片3湯匙

半杯至一杯牛奶

一小碗稀飯

一個(gè)熟蛋

二片餅干或一片吐司麵包等

但睡前加餐量為睌餐的分餐，亦應(yīng)包括在每日飲食總熱量計(jì)算中，這樣不僅有有助于提升夜間胰島素的分泌量及其敏感性，由此避免因注射胰島素或服用降血壓藥物所導(dǎo)致低血糖的危險(xiǎn)。

此外，清晨空腹血糖升高伴隨夜間持續(xù)血糖升高者，應(yīng)考慮其是否降糖藥物劑量不足，因此在藥物治療的選擇上，亦應(yīng)選擇副作用較小，而低血糖發(fā)生較低的藥物;

如果病人是常規(guī)服用降血糖藥物，則同時(shí)應(yīng)在晚餐前或臨睡前加用一次胰島素，常用的方法是年輕病人可于晚餐前注射一次6-8個(gè)單位的短效或速效胰島素。

而對于年齡大于65歲以上的老年糖尿病人而言，可于臨睡前注射一次4-6個(gè)單位長效胰島素，而胰島素的選擇應(yīng)以速效作用劑型為宜。

如果病人是采用用胰島素注射治療，則更應(yīng)定時(shí)監(jiān)測血糖，以調(diào)整胰島素注射時(shí)間，或可將晚餐前的中效胰島素注射，改為在睡前注射。

中效胰島素的作用峰段是用藥后4-6小時(shí)，其高峰期正好作用在黎明現(xiàn)象發(fā)生的時(shí)段，因此能有效的糾正清晨空腹高血糖現(xiàn)象的發(fā)生。

也可以同時(shí)將次日早上的中效胰島素提前30分或60 分注射，如此便可縮短高血糖持續(xù)的時(shí)間，而在晚餐后 2小時(shí)、午夜及凌晨時(shí)分自我血糖監(jiān)測也是很重要的。

在臨床上，有臨床醫(yī)生在睡前口服中效降糖藥物如格列齊特(Diamicron)或格列本脲(Euglucon)，此亦可使得清晨空腹血糖得到良好控制，而亦有臨床醫(yī)師在睡前建議病人服用二甲雙胍來治療黎明現(xiàn)象)。

黎明現(xiàn)象及Somogyi effect同時(shí)存在的處理

基本上，Somogyi effect併發(fā)黎明現(xiàn)象兩者鑒別診斷可利用動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)(continuous glucose monitoring system)于夜間測量起伏的血糖，或由凌晨零時(shí)開始，每隔2個(gè)小時(shí)測1次血糖，直至第二天早晨為止，而清晨空腹血糖升高伴隨夜間發(fā)生低血糖者，可以認(rèn)定為Somogyi effect現(xiàn)象。

由于目前對黎明現(xiàn)象的診斷尚缺乏一致性的準(zhǔn)則，而以夜間血糖正常，但清晨空腹血糖增高者，考慮為黎明現(xiàn)象，而不是以血糖值絕對升高多少來定義。

在臨床上，經(jīng)過調(diào)整降血糖藥物劑量后，而使得夜間血糖維持在正常范圍以內(nèi)后，其清晨空腹血糖仍高者，而在睡前給與中效胰島素注射，或晚間空腹服用中效降糖藥物后，才能控制清晨空腹高血糖者，應(yīng)考慮二者合并同時(shí)存在。

換句話來說，對降血糖藥物劑量不足并發(fā)黎明現(xiàn)象的認(rèn)知及處理方法，對持續(xù)夜間高血糖而經(jīng)過增加晚餐前降血糖藥物劑量后，夜間血糖已控制，但清晨空腹血糖仍高者，應(yīng)考慮降血糖藥物劑量不足所并發(fā)的黎明現(xiàn)象。

有時(shí)候，由于降血糖藥物劑量不足與其并發(fā)的黎明現(xiàn)象之間，各時(shí)相血糖無顯著差異，臨床上亦不易區(qū)別，如果處理不當(dāng)，可能因而增加晚餐前降血糖藥物劑量，而誘發(fā)夜間低血糖，并導(dǎo)致Somogyi effect的發(fā)生。

在臨床上，對持續(xù)夜間高血糖病人，增加晚餐前口服短效降血糖藥物，并減少中效降血糖藥物劑量，而在睡前注射少量中效胰島素，亦可避免Somogyi effect的衍生。

總之，對夜間血糖及空腹血糖的監(jiān)測，在鑒別糖尿病不同原因的空腹高血糖非常重要，尤其特別要注意是否同時(shí)存有「黎明現(xiàn)象」及「Somogyi effect」的雙重合併癥的存在;倘若因而疏忽且處理不當(dāng)，則有可能引起低血糖癥的不良后果;因此，此時(shí)更應(yīng)審慎調(diào)降血糖藥物的適當(dāng)劑量。

結(jié) 語

在臨床治療過程中，所出現(xiàn)清晨空腹高血糖常見的原因有三種，包括胰島素用量不足、黎明現(xiàn)象以及 Somogyi effect，由于三者間的處置及治療有所迥異，因此必要做一番詳細(xì)的鑒別診斷。

在臨床上除了應(yīng) 加強(qiáng)糖尿病病人對糖尿病黎明現(xiàn)象及Somogyi effect的教育及其認(rèn)知，更應(yīng)加強(qiáng)病人對治療的遵醫(yī)囑性，而特別指導(dǎo)病人接受合理飲食衛(wèi)教、運(yùn)動治療、改善緊張情緒及失眠，及調(diào)整其日常所服用降血糖藥物的種類、劑型與劑量也是很重要的。

本文來源于臺灣三軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科譚健民、洪乙仁的論文《糖尿病清晨空腹高血糖的認(rèn)知及其處置——兼論黎明現(xiàn)象及Somogyi effect》

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