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前言

沙格列汀是一種高效的二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑，通過選擇性抑制DPP-4，可以升高內(nèi)源性胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素釋放多肽（GIP）的水平，從而調(diào)節(jié)血糖。進(jìn)餐后GLP-1在腸道即時(shí)分泌，進(jìn)而刺激胰腺產(chǎn)生葡萄糖依賴性胰島素分泌，同時(shí)抑制胰高血糖素分泌，延遲胃排空。在生理狀態(tài)下，DPP-4可快速降解GLP-1和GIP，使其失去活性，而服用DPP-4抑制劑可以使內(nèi)源性GLP-1水平升高3~4倍，有效降低HbA_1c和餐后血糖，且不影響體重，沒有明顯的低血糖風(fēng)險(xiǎn)。

今年，多項(xiàng)有關(guān)沙格列汀的臨床研究結(jié)果相繼發(fā)表，一致證實(shí)了其降低HbA_1c、空腹血糖（FPG）、餐后血糖（PPG）水平及良好的耐受性和安全性作用?，F(xiàn)簡單介紹幾項(xiàng)主要結(jié)果供大家參考。

 沙格列汀單藥治療2型糖尿病初治患者

此項(xiàng)研究為臨床Ⅲ期、多中心、平行、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究，在年齡為18~77歲、飲食和運(yùn)動(dòng)未能控制血糖水平、尚未進(jìn)行藥物治療的2型糖尿病患者中評價(jià)了沙格列汀單藥初始治療的療效和安全性。基線HbA_1c水平≥7%且≤10%的患者被納入主要治療隊(duì)列（main treatment cohort，MTC[l1] ），每日1次口服沙格列汀 2.5mg、5mg、10 mg或安慰劑，治療6個(gè)月。HbA_1c水平＞10%且≤12%的患者進(jìn)入開放標(biāo)簽隊(duì)列（open-label cohort，OLC）， 服用沙格列汀 10 mg每日1次口服治療24周。

結(jié)果表明，在MTC組，沙格列汀可較基線顯著降低校正的平均HbA_1c水平（圖1），3組校正的平均FPG（-15、-9、-17 mg/dl對安慰劑組+6 mg/dl）和餐后葡萄糖曲線下面積（PPG-AUC）（-6868/-6896/-8084 mg.min/L對-647 mg.min/L）也較基線顯著降低，患者達(dá)標(biāo)比例顯著升高。OLC組的各血糖指標(biāo)也較基線顯著降低。各治療組均與安慰劑組的不良事件發(fā)生率相似，沒有發(fā)現(xiàn)有癥狀的（手指血糖≤50 mg/dl）低血糖事件。沙格列汀治療也沒有使體重增加。

因此，對于初治患者，無論是7%≤HbA1c≤10%，還是10%≤HbA1c≤12%，沙格列汀每日1次單藥治療有顯著的血糖控制作用，安全性和耐受性良好。

 二甲雙胍單藥控制不良的2型糖尿病患者加用沙格列汀

二甲雙胍是被多個(gè)2型糖尿病治療指南推薦應(yīng)在生活方式干預(yù)同時(shí)使用的一線口服降糖藥。然而，隨著疾病的進(jìn)展，二甲雙胍單藥治療常不足以使患者血糖達(dá)標(biāo)，許多患者需要聯(lián)合使用多種口服降糖藥。在選擇加用藥物時(shí)，盡量選用相互之間有互補(bǔ)作用的藥物，以對抗復(fù)雜的糖尿病病理生理學(xué)發(fā)病機(jī)制。二甲雙胍通過降低肝葡萄糖合成并改善胰島素敏感性而調(diào)節(jié)血糖；沙格列汀則通過抑制DPP-4，延緩腸促胰島素的失活，促進(jìn)葡萄糖介導(dǎo)的胰島素釋放并減少餐后胰高血糖素釋放，以改善餐后β細(xì)胞對葡萄糖的反應(yīng)。兩個(gè)藥物聯(lián)合使用有更好降糖療效，并有潛在的改善β細(xì)胞功能的作用，提高血糖達(dá)標(biāo)率。

美國德克薩斯州圣安東尼奧健康科學(xué)中心的DeFronzo教授等在二甲雙胍單藥治療血糖不能控制的患者中觀察了加用沙格列汀2.5、5、10 mg每日1次治療24周的療效。結(jié)果顯示，加用沙格列汀治療的3個(gè)劑量組HbA_1c水平分別降低了0.59%、0.69%和0.58%，加用安慰劑的患者則增加0.13%，F(xiàn)PG和PPG-AUC的下降水平也顯著高于安慰劑組。加用沙格列汀治療的患者HbA_1c達(dá)標(biāo)比例顯著提高，均為安慰劑組的2倍以上（表1）。各組耐受性良好，低血糖發(fā)生率和體重變化均與安慰劑組相似。

 二甲雙胍+沙格列汀治療2型糖尿病初治患者優(yōu)于各自單藥

初始聯(lián)合治療能夠使更多的患者在疾病發(fā)病的早期達(dá)到血糖標(biāo)準(zhǔn)，早期強(qiáng)化治療對于基線HbA_1c水平較高的患者尤其重要。Jadzinsky等進(jìn)行的研究入選了1306例初治2型糖尿病患者，比較沙格列汀 5 mg+二甲雙胍500 mg、沙格列汀 10 mg+二甲雙胍500 mg、沙格列汀 10 mg+安慰劑或二甲雙胍500 mg+安慰劑治療24周的療效差異。其中，二甲雙胍的劑量在5周內(nèi)可上調(diào)至2000 mg/d。

研究結(jié)果表明，在第24周，2個(gè)聯(lián)合治療組較兩個(gè)單藥治療組可顯著降低患者的HbA_1c、FPG和PPG-AUC，結(jié)果均有顯著差異。沙格列汀 5 mg或10 mg聯(lián)合二甲雙胍組的患者達(dá)HbA_1c<7%目標(biāo)的比例分別 為60.3%和59.7%。各組不良事件發(fā)生率相似，很少出現(xiàn)低血糖事件。根據(jù)基線HbA_1c水平進(jìn)行亞組分析顯示，在所有治療組中，基線HbA_1c水平較高者治療后HbA_1c水平的降低更顯著（圖2）。

圖2 基線HbA_1c水平較高者治療后HbA_1c水平的降低更顯著

沙格列汀+磺脲類治療血糖控制不良的2型糖尿病患者

    磺脲類與β細(xì)胞的磺脲受體1結(jié)合最終刺激胰島素分泌。研究表明，磺脲類可顯著改善血糖，但不足之處在于其潛在的β細(xì)胞毒性、體重增加和低血糖危險(xiǎn)性升高。而較小劑量的磺脲類與DPP-4抑制劑聯(lián)合使用則一方面可以在疾病早期改善血糖，同時(shí)減少了磺脲類劑量相關(guān)的不良事件。一項(xiàng)研究對于使用低于最大治療劑量的磺脲類治療≥2個(gè)月血糖控制不佳的患者，隨機(jī)給予沙格列汀 2.5+格列本脲7.5 mg、5 mg+格列本脲7.5 mg、格列本脲10 mg單藥加量治療。第24周，格列本脲單藥組92%的患者加量至15 mg。

研究表明，沙格列汀 2.5和5 mg分別+格列本脲7.5 mg聯(lián)合治療組較格列本脲單藥組可顯著降低HbA_1c（-0.54%、-0.64%、+0.08%）、FPG（-7、-10、+1 mg/dl）和PPG-AUC（-4296、-5000、+1196 mg.min/dl）。3組患者達(dá)標(biāo)比例分別為22.4%、22.8%和9.1%。各組不良事件發(fā)生率相似，報(bào)告的低血糖事件無顯著性差異。聯(lián)合治療組早期就有血糖改善，第4周HbA_1c就出現(xiàn)顯著差異（圖3），并維持至整個(gè)治療期。

研究還顯示，第24周，沙格列汀治療組較格列本脲單藥加量組的餐后胰島素和C肽的AUC升高更多，餐后胰高血糖素AUC降低更多，其原因可能是沙格列汀通過升高內(nèi)源性GLP-1和GIP水平，促進(jìn)了胰島素合成和釋放，改善了β細(xì)胞功能，從而增強(qiáng)了磺脲類的最大促胰島素釋放作用，進(jìn)一步支持了較小劑量磺脲類不足以控制血糖時(shí)，聯(lián)合使用沙格列汀的治療策略。

圖3 治療期間各組HbA_1c的變化

小結(jié)

    總之，沙格列汀單藥治療可有效控制血糖，與二甲雙胍或磺脲類聯(lián)合治療可更早、更有效控制血糖，提高患者的血糖達(dá)標(biāo)率，同時(shí)使用安全，耐受性良好。沙格列汀降低HbA_1c的作用在各年齡、性別、種族、BMI、地理分布和糖尿病病程的患者中均一致，適用于大多數(shù)2型糖尿病患者。