C 反應(yīng)蛋白的發(fā)現(xiàn)、結(jié)構(gòu)
C 反應(yīng)蛋白（ C-reactive protein ，CRP ）是急性時(shí)相反應(yīng)蛋白之一，1930 年美國(guó)洛克菲勒研究院AVERY 實(shí)驗(yàn)室的Tillett 和Fransic 發(fā)現(xiàn)急性感染患者的血清能和肺炎雙球菌細(xì)胞壁上的C 多糖發(fā)生沉淀反應(yīng)，后證實(shí)參與反應(yīng)的是一種蛋白質(zhì)，故稱之為C 反應(yīng)蛋白。CRP 基因位于1 號(hào)染色體q23 ，序列上高度保守，CRP 屬于穿透素家族成員之一，相對(duì)分子質(zhì)量為115×103 ，由5 個(gè)相同的亞單位以非共價(jià)鍵形式結(jié)合，形成對(duì)稱的環(huán)狀五球體，中間環(huán)繞一孔型結(jié)構(gòu)，其凹面含有配體結(jié)合位點(diǎn)，每個(gè)亞單位有206 個(gè)氨基酸殘基，相對(duì)分子質(zhì)量為23×103 。正常狀態(tài)下，CRP 分子以五聚體形式存在，在酸性或堿性環(huán)境中也可分解為單體，從而引起某些免疫反應(yīng)，但由于CRP 單體存在于細(xì)胞膜而非血清中，故很難檢測(cè)。炎癥、感染、組織損傷時(shí)，在細(xì)胞因子（如白細(xì)胞介素-6 、腫瘤壞死因子）等的刺激下，CRP 主要由肝臟生成，并可在其他組織局部，如神經(jīng)細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)合成。CRP 在血中半衰期穩(wěn)定，約19 h ，其濃度主要依賴于肝臟的生成量。
CRP 的生物學(xué)作用
CRP 具有多種生物學(xué)功能，參與多種自身生理及病理生理過(guò)程。CRP 與磷脂膽堿殘基具有高度親和力，并且可以和多種自身配體（如漿細(xì)胞脂蛋白、損傷細(xì)胞的細(xì)胞膜、小核糖體蛋白顆粒、調(diào)理素細(xì)胞等）或外來(lái)配體（如多聚糖、磷脂以及細(xì)菌、真菌、寄生蟲(chóng)等微生物的組分）相結(jié)合。CRP 與這些配體結(jié)合后，被C1q 識(shí)別，可以激活補(bǔ)體活化的經(jīng)典途徑。但經(jīng)典途徑的激活僅限于其初級(jí)階段，即產(chǎn)生調(diào)理素C1 ～C4 ，幾乎不能激活晚期補(bǔ)體蛋白C5 ～C9 ，因此不激活C5 ～C9 膜攻擊復(fù)合體的強(qiáng)烈促炎作用，限制補(bǔ)體激活晚期炎癥反應(yīng)的發(fā)展及強(qiáng)度，同時(shí)CRP 還能通過(guò)H 因子的介導(dǎo)抑制補(bǔ)體激活替代途徑及MBL 途徑?？梢钥闯觯阂环矫?/span>CRP 參與機(jī)體的防御功能。另一方面，CRP 對(duì)補(bǔ)體激活后的炎癥反應(yīng)所帶來(lái)的潛在破壞性具有限制作用。
此外，CRP 還具有和IgG 及補(bǔ)體相似的調(diào)理和凝集作用，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對(duì)各種細(xì)菌和異物的吞噬功能，從而減少由于外來(lái)抗原暴露所帶來(lái)的異常免疫反應(yīng)。CRP 還可誘導(dǎo)白介素-1 受體的表達(dá)，增加抗炎細(xì)胞因子白介素-10 的釋放并阻礙干擾素-γ 的釋放，從而發(fā)揮抗炎作用。有研究結(jié)果表明：CRP 可以結(jié)合自身抗體，有助于凋亡細(xì)胞的清除，可能在SLE 及其他自身免疫性疾病中發(fā)揮保護(hù)作用，注射CRP 也可使小鼠腎炎發(fā)病明顯延遲。
CRP 的測(cè)定
傳統(tǒng)的CRP 測(cè)定方法有多種，如免疫沉淀法、免疫濁度法、標(biāo)記免疫法等，其中以免疫濁度法最常用。通常情況下，新生兒血清CRP ＜2 mg/L ，兒童和正常成年人血清中CRP≤10 mg/L 。種族、性別、年齡、肥胖、妊娠等因素均可能影響CRP 的水平，CRP 基因選擇性多態(tài)性也可以影響其在健康人群中的水平。
超敏C 反應(yīng)蛋白（ hypersensitive-CRP ，hs-CRP ）與普通CRP 屬同一種蛋白，只是由于其測(cè)定方法更敏感而得名。采用臨床常規(guī)方法測(cè)定CRP 時(shí)，檢測(cè)的線性范圍一般為3 ～200 mg/L ，因檢測(cè)方法缺乏足夠的敏感性，無(wú)法測(cè)出血液中含量更低的CRP 。早期主要采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法檢測(cè)hs-CRP ，近年來(lái)相繼采用膠乳增強(qiáng)的免疫散射比濁法、免疫投射比濁法、免疫發(fā)光法等技術(shù)使檢測(cè)的靈敏度得到了很大提高，檢測(cè)低限延伸為0.005 ～0.10 mg/L ，使得低濃度CRP （如0.15 ～10 mg/L ）的測(cè)定更加準(zhǔn)確。但是，不同方法測(cè)定的hs-CRP 結(jié)果會(huì)有一定差異，美國(guó)疾病預(yù)防控制中心及世界衛(wèi)生組織都已制定了相關(guān)參考標(biāo)準(zhǔn)，為hs-CRP 的測(cè)定提供參考。
由此可見(jiàn)，hs-CRP 和CRP 實(shí)際上測(cè)定的都是C 反應(yīng)蛋白，只是測(cè)定方法、靈敏度、精密度以及可測(cè)定的線性范圍不同。
CRP 、 hs-CRP 檢測(cè)的臨床意義
近年來(lái)關(guān)于CRP 、hs-CRP 的研究越來(lái)越多，應(yīng)用越來(lái)越廣泛。在感染、心腦血管性疾病、糖尿病、代謝綜合征、外周血管病、慢性阻塞性肺病、哮喘、腫瘤等多種疾病中用于指導(dǎo)臨床診療。目前已經(jīng)知道，CRP 和hs-CRP 的臨床意義并不完全相同，CRP 在感染性疾病和結(jié)締組織病中有較高的應(yīng)用價(jià)值，而hs-CRP 近年來(lái)在心腦血管疾病、糖尿病中越來(lái)越受到關(guān)注。
感染性疾病
血清CRP 水平是指示細(xì)菌感染的一項(xiàng)敏感而客觀的指標(biāo)。細(xì)菌感染時(shí)，血清CRP 的水平可以中等度至明顯升高，陽(yáng)性率可達(dá)90% 以上。而病毒等感染時(shí)CRP 水平多正?；蜉p度升高，因此可以幫助細(xì)菌感染與非細(xì)菌感染的鑒別診斷。此外，定量測(cè)定腦脊液、胸腔積液中的CRP 水平亦可以對(duì)腦膜炎、胸膜炎的鑒別診斷有一定意義。不僅如此，CRP 水平還與感染范圍和感染嚴(yán)重程度有一定關(guān)系。各種細(xì)菌感染均可引起CRP 水平的升高，10 ～99 mg/L 提示局灶性或淺表性感染，≥100 mg/L 提示敗血癥或侵襲性感染等嚴(yán)重情況。另外，血清CRP 水平還可以用來(lái)預(yù)測(cè)感染性疾病的嚴(yán)重程度、住院時(shí)間的長(zhǎng)短、預(yù)后及復(fù)發(fā)。
結(jié)締組織病
結(jié)締組織病為多系統(tǒng)受累的自身免疫性疾病，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡（ SLE ）、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等多種疾病，盡管其病因、病理及臨床表現(xiàn)和治療各不相同，但自身免疫性炎癥在其疾病發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中均發(fā)揮重要作用。CRP 作為一種急性期反應(yīng)蛋白，在大多數(shù)結(jié)締組織?。ㄈ珙愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性血管炎等）的活動(dòng)期均可升高，CRP 水平是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎早期關(guān)節(jié)破壞以及判斷預(yù)后的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)之一。
然而研究發(fā)現(xiàn)，在SLE 、系統(tǒng)性硬化病、皮肌炎等某些結(jié)締組織病中，血清CRP 水平僅輕度升高或反而不高。以SLE 為例，即使疾病處于活動(dòng)期，患者血清CRP 水平也并無(wú)顯著升高，其機(jī)制目前尚不完全明確。有以下幾種可能性：①基因多態(tài)性：CRP 基因多態(tài)性在SLE 易感性中發(fā)揮重要作用，目前已發(fā)現(xiàn)5 種類型CRP ，CRP2 和CRP4 與低水平CRP 有關(guān)，且CRP4 等位基因與SLE 發(fā)病及抗核抗體產(chǎn)生相關(guān)。②生成減少。③血漿清除加快：抗CRP 抗體在SLE 患者中明顯高于其他疾病，并且在免疫復(fù)合物中可檢測(cè)到CRP ，因此推測(cè)可能伴隨免疫復(fù)合物的清除，血漿CRP 清除加快。④SLE 患者體內(nèi)有2 種不同的單核細(xì)胞激活，或許可以解釋此炎癥反應(yīng)與CRP 水平分離的現(xiàn)象，而RA 中單核細(xì)胞對(duì)這兩種刺激均有反應(yīng)。
特別重要的是：在SLE 疾病活動(dòng)及感染時(shí)CRP 均可升高，但升高的水平有所不同。感染時(shí)CRP 升高往往非常明顯，而在SLE 即使非常活動(dòng)期的患者中CRP 也僅輕度升高（一般＜60 mg/L ）。然而，無(wú)論是否合并感染，SLE 合并漿膜炎時(shí)CRP 卻可呈現(xiàn)中度以上升高（平均76 mg/L ）。因此，在不合并漿膜炎的SLE 患者中，CRP 水平對(duì)于鑒別SLE 疾病活動(dòng)抑或感染有重要意義，CRP 水平越高存在感染的可能性越高。
此外，在強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎等疾病的活動(dòng)期，血漿CRP 也可以升高。文獻(xiàn)報(bào)道，CRP 還與結(jié)締組織病中動(dòng)脈粥樣硬化、骨質(zhì)疏松等多種并發(fā)癥相關(guān)。
心腦血管疾病
近年來(lái)，隨著對(duì)心血管事件的病因?qū)W及發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)慢性炎癥在其形成與發(fā)展中起著重要的作用：動(dòng)脈硬化斑塊的主要成分是脂質(zhì)核心和纖維帽，并有大量的炎性細(xì)胞（如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等）浸潤(rùn)，這些炎性細(xì)胞往往因心臟缺血被激活，使斑塊因穩(wěn)定性受到破壞而破裂，大量炎癥細(xì)胞及炎癥介質(zhì)釋放，刺激肝臟產(chǎn)生CRP 。因此，CRP 可以反映動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的成分并預(yù)測(cè)斑塊破裂的可能性，是心血管疾病的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。冠心病、急性冠脈綜合征患者CRP 往往明顯升高，如心肌梗死患者中血清CRP 可以急劇上升并達(dá)到100 mg/L 以上，其升高水平與冠狀動(dòng)脈梗阻程度、冠心病終末事件的發(fā)生及預(yù)后、充血性心力衰竭的程度等均有顯著相關(guān)性。目前，CRP 已經(jīng)成為健康人及冠脈疾病患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)因子之一，也是監(jiān)測(cè)疾病治療效果的指標(biāo)之一。
Blake 等指出：很多人在沒(méi)有任何心肌細(xì)胞壞死指征時(shí)，已經(jīng)處在心肌局部缺血事件的高度危險(xiǎn)中。白上世紀(jì)九十年代以來(lái)，陸續(xù)報(bào)道了CRP 的微量變化對(duì)心血管事件的有力預(yù)報(bào)作用。越來(lái)越多的證據(jù)也證明：在“正常人群”中，hs-CRP 的水平與之后發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。2003 年，美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)和疾病控制中心制定了判斷心血管疾病發(fā)生危險(xiǎn)性的新標(biāo)準(zhǔn)，即hs-CRP ＜1mg/L 為低度危險(xiǎn)，1 ～3 mg/L 為中度危險(xiǎn)，3 mg/L 以上為高度危險(xiǎn)。研究表明，hs-CRP≥2.0 mg/L 是中國(guó)人發(fā)生心血管疾病的有效預(yù)測(cè)因子。
如何降低血清中的hs-CRP 的水平呢？目前研究較多的有：①他汀類藥物，可以顯著降低血清hs-CRP 的水平，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)前他汀類藥物治療可以減少死亡率，延長(zhǎng)生存期。②噻唑烷二酮類抗糖尿病藥，能改善胰島素抵抗和降低CRP 水平。③抗血小板藥物。此外，降低體重等亦可有助于降低血清中hs-CRP 水平。
與心血管疾病一樣，動(dòng)脈粥樣硬化在腦血管病的發(fā)病中也起重要作用，血清hs-CRP 不僅是腦血管意外的預(yù)測(cè)因子，也是預(yù)后與評(píng)價(jià)療效的指標(biāo)之一。
代謝綜合征
CRP 或hs-CRP 的升高與代謝綜合征的特點(diǎn)（如肥胖、高胰島素血癥、胰島素抵抗、高脂血癥、低高密度脂蛋白血癥等）密切相關(guān)。此外，近年來(lái)認(rèn)為：糖尿病也是一種由細(xì)胞因子介導(dǎo)的慢性低度炎癥性疾病，CRP 等許多炎癥因子都在2 型糖尿病患者中顯著升高，血清基礎(chǔ)CRP 的水平與人群中2 型糖尿病的發(fā)病率增加密切相關(guān)，CRP 基因多態(tài)性也與糖尿病的發(fā)病相關(guān)。
此外，CRP 和hs-CRP 的測(cè)定還廣泛用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病、婦科、產(chǎn)科、外科等多種疾病的診斷與治療過(guò)程，對(duì)于臨床中協(xié)助疾病診斷、判斷病情及指導(dǎo)治療發(fā)揮重大作用。但應(yīng)注意CRP 及hs-CRP 的測(cè)定受多種因素影響，因此在臨床T 作中，需結(jié)合患者的實(shí)際情況，適時(shí)合理的應(yīng)用該指標(biāo)來(lái)指導(dǎo)臨床工作。
