他汀，冠心病二級(jí)預(yù)防的基石——立普妥冠心病適應(yīng)證獲批
霍勇 北京大學(xué)第一醫(yī)院
人類抗擊動(dòng)脈粥樣硬化（AS）性疾病已經(jīng)走過了漫長(zhǎng)征程，近半個(gè)世紀(jì)以來西方國(guó)家心血管疾?。–VD）負(fù)擔(dān)大大減輕，心血管死亡率大幅下降，以他汀類藥物為基礎(chǔ)的降膽固醇治療在其中發(fā)揮了基石作用。多年來隨著新的研究證據(jù)不斷積累，他汀應(yīng)用范圍仍在不斷擴(kuò)展。2010年6月29日，立普妥?（阿托伐他汀鈣）獲得SFDA批準(zhǔn)拓寬適應(yīng)證，用于冠心病或冠心病等危癥合并高膽固醇血癥或混合型血脂異?；颊叩闹委?。這一信息標(biāo)志著他汀治療已經(jīng)突破血脂水平的傳統(tǒng)羈絆，成為冠心病患者的一線治療用藥，對(duì)于在中國(guó)冠心病患者人群中實(shí)現(xiàn)更充分的他汀治療具有重大意義，將為中國(guó)冠心病二級(jí)預(yù)防注入強(qiáng)勁動(dòng)力。
中國(guó)冠心病患者他汀治療率較低
立普妥獲批SFDA冠心病治療適應(yīng)證對(duì)改變當(dāng)前中國(guó)冠心病治療現(xiàn)狀有著重要意義。調(diào)查顯示，我國(guó)冠心病治療中他汀使用率較低，影響了冠心病患者人群的整體轉(zhuǎn)歸和長(zhǎng)期療效。BRIG研究（中國(guó)冠心病二級(jí)預(yù)防架橋工程）納入國(guó)內(nèi)65家醫(yī)院、6126例冠心病患者，調(diào)查結(jié)果顯示，雖然ACS患者住院期間他汀使用率達(dá)到78%，出院帶藥率63%，但是入院時(shí)LDL-C≥100 mg/dl和LDL-C≥80 mg/dl的ACS患者院前他汀治療率分別僅6.6%和6.2%；復(fù)發(fā)ACS患者再次入院前服用他汀用于二級(jí)預(yù)防的比例也僅為13%?？梢姡谶@一高危人群中他汀治療率明顯不足，他汀治療的延續(xù)性更沒有得到保持。分析其原因，患者的社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)狀況與二級(jí)預(yù)防治療狀況密切相關(guān)；而他汀類藥物單一的“高膽固醇血癥”適應(yīng)證也是影響醫(yī)生處方的因素之一，LDL-C水平被視為使用他汀的“門檻”，導(dǎo)致血脂“正?！钡墓谛牟』颊呙媾R兩難的境地。
冠心病他汀治療無需考慮血脂水平
隨著近年來對(duì)AS疾病的研究進(jìn)展，單純控制血脂等危險(xiǎn)因素的傳統(tǒng)CVD防治模式受到挑戰(zhàn)。2002年JD Spence發(fā)表一項(xiàng)研究表明，嚴(yán)格遵照指南控制危險(xiǎn)因素，僅15%和26%的患者頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定和逆轉(zhuǎn)，59%的患者斑塊仍繼續(xù)進(jìn)展；且斑塊進(jìn)展患者發(fā)生卒中、心肌梗死和血管性死亡的危險(xiǎn)是斑塊穩(wěn)定患者的2.1倍（15.7% vs. 7.6%，P=0.005）。這一結(jié)果明確提示，單純血脂等危險(xiǎn)因素控制達(dá)標(biāo)并不能徹底遏止AS病變進(jìn)展和臨床事件的發(fā)生。
回顧4S研究發(fā)布以來16年的循證歷程，他汀治療在LDL-C水平正常的冠心病人群中積累了充分的獲益證據(jù)（圖1）。PROVE IT研究中，入選的ACS患者基線LDL-C為106 mg/dl，阿托伐他汀80 mg/d較普伐他汀40 mg/d進(jìn)一步降低2年時(shí)主要終點(diǎn)事件率16%（P=0.005）。同樣在LDL-C基線水平正常（98 mg/dl）的冠心病患者中進(jìn)行的TNT研究表明，阿托伐他汀80 mg/d較常規(guī)劑量10 mg/d降低主要心血管事件率22%（P<0.001）；同時(shí)卒中風(fēng)險(xiǎn)也顯著降低25%（P=0.02）。2005年膽固醇治療研究者（CTT）協(xié)作組對(duì)14項(xiàng)他汀隨機(jī)試驗(yàn)90 056例患者的5年隨訪數(shù)據(jù)進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果顯示，他汀的心血管獲益與患者基線LDL-C水平無關(guān)。
基于大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，各國(guó)穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定心絞痛/NSTEMI、STEMI指南均一致推薦：所有冠心病患者均應(yīng)接受他汀治療而無需考慮LDL-C水平。
冠心病長(zhǎng)期他汀治療，有效管理不穩(wěn)定斑塊
AS斑塊是引致冠心病的罪魁禍?zhǔn)?，穩(wěn)定性冠心病是心血管醫(yī)生臨床上最常見的一類人群，越來越多的證據(jù)表明，穩(wěn)定性冠心病并不等同于穩(wěn)定斑塊，采取必要措施穩(wěn)定甚或逆轉(zhuǎn)斑塊，才可有效降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。
趙冬教授一項(xiàng)調(diào)查顯示，北京1994-2002年間ACS住院患者中，58%既往已確診冠心病，提示看似穩(wěn)定性的冠心病并不穩(wěn)定。Kruk對(duì)67例穩(wěn)定型心絞痛患者進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影，發(fā)現(xiàn)31.3%的患者存在多個(gè)易損斑塊。Hong采用血管內(nèi)超聲（IVUS）評(píng)估113例穩(wěn)定型心絞痛患者的冠狀動(dòng)脈斑塊，高達(dá)31%的患者發(fā)現(xiàn)至少1處斑塊破裂；6%發(fā)現(xiàn)多處斑塊破裂。另外多項(xiàng)IVUS研究均觀察到，穩(wěn)定型心絞痛患者冠狀動(dòng)脈內(nèi)至少1處斑塊破裂的發(fā)生率高達(dá)22%~32.5%。
2011年初發(fā)表于N Engl J Med的PROSPECT研究3年結(jié)果為管理AS斑塊的重要意義增添了新的注解。該研究前瞻性納入697例ACS患者，接受PCI術(shù)中3支冠狀動(dòng)脈造影及灰階和射頻IVUS檢查，隨訪后續(xù)主要不良心血管事件（MACE：心源性死亡、心搏驟停、心肌梗死、不穩(wěn)定心絞痛住院）與犯罪病變（CL）或非犯罪病變（NCL）的關(guān)聯(lián)。中位隨訪3.4年，在12.9%的患者中MACE與CL相關(guān)，在11.6%的患者中MACE與NCL相關(guān)（圖2）；且大部分導(dǎo)致事件的NCL在基線時(shí)呈輕度狹窄。同時(shí)多變量分析表明，與非事件相關(guān)者相比，事件相關(guān)的NCL更可能是斑塊負(fù)荷≥70%（HR 5.03；P<0.001）、或最小管腔面積≤4.0 mm2（HR 3.21；P=0.001）、或IVUS顯示為薄纖維帽粥樣斑塊基礎(chǔ)上鈣化（HR 3.35；P<0.001）的病變。可見，ACS患者接受PCI治療后，CL與NCL對(duì)未來發(fā)生MACE的“貢獻(xiàn)”是相當(dāng)?shù)?；且未來事件相關(guān)NCL多具備易損斑塊的特征，當(dāng)前的NCL并非穩(wěn)定斑塊。
現(xiàn)有數(shù)據(jù)充分證實(shí)了冠心病患者長(zhǎng)期規(guī)范他汀治療、有效管理斑塊的重要性和迫切性?！?010血脂異常老年人使用他汀類藥物中國(guó)專家共識(shí)》明確指出：使用他汀使血脂達(dá)標(biāo)后應(yīng)堅(jiān)持長(zhǎng)期用藥，如無特殊原因不應(yīng)停藥。突然停藥后短期內(nèi)的血脂升高，可使心血管事件明顯增加。
立普妥冠心病適應(yīng)證獲批，冠心病治療真正突破血脂瓶頸
研究顯示，常規(guī)劑量阿托伐他汀即可對(duì)冠心病二級(jí)預(yù)防帶來顯著獲益。GAIN研究表明，常規(guī)劑量的阿托伐他?。ㄆ骄?2.5 mg/d）即可有效穩(wěn)定冠心病患者的斑塊。ESTABLISH試驗(yàn)是在東方人群中采用IVUS觀察他汀對(duì)斑塊體積影響的臨床研究，阿托伐他汀20 mg/d治療6個(gè)月后即可使ACS患者冠狀動(dòng)脈斑塊發(fā)生逆轉(zhuǎn)。臨床硬終點(diǎn)設(shè)計(jì)的 GRACE研究進(jìn)一步證實(shí)，阿托伐他汀平均24 mg/d治療3年，大幅降低了冠心病合并高膽固醇患者（n= 1600）的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)50%左右。
依據(jù)多項(xiàng)大規(guī)模、高質(zhì)量并推動(dòng)了指南更新的臨床研究，阿托伐他?。⑵胀?）率先獲批冠心病適應(yīng)證，使冠心病患者他汀啟動(dòng)真正突破了血脂水平的限制，冠心病患者的長(zhǎng)期他汀治療也不會(huì)因LDL-C達(dá)標(biāo)受到影響。新適應(yīng)證的批準(zhǔn)將有助于改變中國(guó)冠心病患者他汀使用不足的現(xiàn)狀，加速中國(guó)冠心病二級(jí)預(yù)防水平提高的步伐。
本站僅提供存儲(chǔ)服務(wù)，所有內(nèi)容均由用戶發(fā)布，如發(fā)現(xiàn)有害或侵權(quán)內(nèi)容，請(qǐng)
點(diǎn)擊舉報(bào)。
