本案例已入選檢驗(yàn)與臨床案例展示（感染性疾病類別）
肝移植術(shù)后的患者較易出現(xiàn)腹腔感染。常見(jiàn)感染類型有病毒感染、真菌感染和細(xì)菌感染等。細(xì)菌感染主要以革蘭陰性桿菌為主，根據(jù)細(xì)菌種類，臨床上常選相應(yīng)抗菌藥物治療。
近年來(lái)，耐碳青霉烯類腸桿菌科（carbapenem-resistant Enterobacteriaceae,CRE）感染在器官移植術(shù)后較為常見(jiàn)。CRE是指對(duì)亞胺培南、美羅培南、厄他培南、多利培南中任何一種碳青霉烯類抗菌藥物耐藥，或者證實(shí)產(chǎn)碳青霉烯酶的腸桿菌科細(xì)菌。本文分享一例兒童肝移植術(shù)后腹腔CRE感染的診療過(guò)程。
女患，8月齡，因“膽道閉鎖葛西手術(shù)后6月余，間斷發(fā)熱3個(gè)月，加重3天”入院。入院前近3個(gè)月先后4次因“發(fā)熱、肝功異?！庇谛合瘍?nèi)科治療，期間使用亞胺培南抗感染藥物治療。
經(jīng)全面檢查，2018年11月30日肝膽胰外科進(jìn)行兒童活體肝移植手術(shù)。術(shù)后病理結(jié)果符合先天性膽道閉鎖所致結(jié)節(jié)性硬化改變，假小葉形成，匯管區(qū)內(nèi)細(xì)膽管增生明顯。術(shù)后給予頭孢哌酮/舒巴坦+米卡芬凈抗感染，應(yīng)用常規(guī)免疫抑制治療。
患兒術(shù)后第2天常規(guī)留取腹水培養(yǎng)，報(bào)告為CRE大腸埃希菌，藥敏顯示慶大霉素及阿米卡星敏感，而亞胺培南和美羅培南耐藥，MIC均為8mg/L。
術(shù)后第5天原本清明透亮的腹水變渾濁，繼續(xù)留腹水培養(yǎng)，3日后回報(bào)結(jié)果與此前一致。
術(shù)后第8天，發(fā)熱加重，白細(xì)胞、CRP、PCT進(jìn)行性升高，患兒引流管每日引出膿性液體10-20mL，彩超提示腹腔內(nèi)無(wú)明顯包裹性積液，見(jiàn)圖1。
▲圖1 腹部CT
術(shù)后第8天，抗菌藥物升級(jí)為美羅培南。
術(shù)后第9天，腹水逐漸渾濁呈咖啡色樣膿汁。
術(shù)后第10天，采集血培養(yǎng)，2天后報(bào)告為CRE肺炎克雷伯菌。術(shù)后第10天，經(jīng)感染科、小兒ICU科、藥劑科、檢驗(yàn)科等多學(xué)科會(huì)診，抗感染治療方案更改為美羅培南+阿米卡星，同時(shí)加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持（腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)聯(lián)合腸外營(yíng)養(yǎng)），給予丙種球蛋白提高免疫力，治療2天后患兒外周血白細(xì)胞、CRP、PCT逐漸下降，恢復(fù)正常，術(shù)后第10-21天外周血白細(xì)胞、CRP、PCT水平變化見(jiàn)圖2-1、2-2、2-3。
▲圖2-1 術(shù)后外周血WBC水平變化
▲圖2-2 術(shù)后CRP水平變化
▲圖2-3 術(shù)后PCT水平變化
患兒術(shù)后21天順利出院。
該患兒術(shù)后多次進(jìn)行腹水培養(yǎng)，且體溫、白細(xì)胞、CRP、PCT進(jìn)行性升高。對(duì)于CRE所致感染，根據(jù)共識(shí)推薦，當(dāng)亞胺培南或美羅培南MIC≤8 mg/L時(shí)，依然可以考慮使用亞胺培南或美羅培南，但應(yīng)延長(zhǎng)輸注時(shí)間、增加每日給藥次數(shù)、增大給藥劑量。盡管該患兒美羅培南耐藥，但MIC=8mg/L，所以仍然推薦使用美羅培南，會(huì)診后臨床醫(yī)師將抗菌藥物由頭孢哌酮/舒巴坦升級(jí)為美羅培南。使用美羅培南2天后，該患兒臨床表現(xiàn)無(wú)明顯改善。
感染科、小兒ICU科、藥劑科、檢驗(yàn)科等多學(xué)科會(huì)診后，建議將抗菌藥物調(diào)整為美羅培南+阿米卡星，美羅培南的給藥方案為40mg/kg q8h，延長(zhǎng)單次輸注時(shí)間至3小時(shí)。阿米卡星的給藥方案為15mg/kg q24h靜脈注射。再次調(diào)整治療方案2天后，該患兒白細(xì)胞、CRP、PCT水平逐漸恢復(fù)正常。
本病歷中，亞胺培南或美羅培南MIC是否≤8mg/L，為能否使用碳青霉烯類抗菌藥物治療CRE的關(guān)鍵，因此強(qiáng)烈推薦臨床關(guān)注藥敏試驗(yàn)中碳青霉烯類抗菌藥物的MIC。
該患使用的美羅培南和阿米卡星分別屬于時(shí)間依賴型和濃度依賴型抗菌藥物。經(jīng)臨床藥師會(huì)診，建議該患美羅培南的給藥方案為40mg/kg q8h，延長(zhǎng)單次輸注時(shí)間至3小時(shí)。此方案可最大程度提高抗菌藥物效果，提高臨床治愈率，降低不良反應(yīng)。
對(duì)于兒童患者，阿米卡星給藥不會(huì)增加耳毒性、腎毒性，但1日1次給藥法效果是否會(huì)優(yōu)于1日多次給藥法，需結(jié)合患兒年齡、腎臟功能、致病菌MIC綜合判斷?？紤]到本例患兒年齡較小，免疫功能低下，致病菌MIC=8mg/L，推薦采用15mg/kg q24h注射阿米卡星治療。
1.患兒接受葛西手術(shù)，術(shù)后膽管與腸道相通，腸道細(xì)菌易逆行入膽管。
2.肝移植術(shù)后常規(guī)免疫抑制治療，導(dǎo)致患兒免疫功能低下。
3.患兒葛西術(shù)后多次膽管炎發(fā)作，亞胺培南多次使用誘發(fā)耐藥菌產(chǎn)生。
CRE耐藥機(jī)制主要包括產(chǎn)碳青霉烯酶、外膜蛋白的缺失或改變，ESBLs或AmpC酶的表達(dá)和主動(dòng)外排等，其中產(chǎn)碳青霉烯酶是CRE菌株耐藥的主要機(jī)制[1]。
碳青霉烯酶根據(jù)同源性及作用機(jī)制可分為3類：A類為絲氨酸酶，最常見(jiàn)的是KPC酶；B類為金屬酶，最常見(jiàn)的是NDM酶；D類酶為頭孢菌素酶，最常見(jiàn)的是OXA-48[2]。我院以B類金屬β-內(nèi)酰胺酶最為常見(jiàn)，其與A類絲氨酸碳青霉烯酶的主要區(qū)別為不水解氨曲南。成年患者治療以碳青霉烯類、替加環(huán)素和多粘菌素為主，輔助藥物包括氨基糖苷類、喹諾酮和磷霉素[3]。但對(duì)于兒童患者，除考慮到其抗菌譜，還應(yīng)注意給藥劑量，規(guī)避兒童用藥的潛在風(fēng)險(xiǎn)。
本案例中患兒8月齡，藥物的選擇較為受限，僅可選擇碳青霉烯類、多粘菌素以及氨基糖苷類，多粘菌素的使用受安全性和經(jīng)濟(jì)性制約，故本病例患兒推薦首選碳青霉烯類和氨基糖苷類。
藥物代謝動(dòng)力學(xué)（PK）是指隨時(shí)間變化時(shí)藥物攝入和藥物濃度之間的關(guān)系，藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（PD）是指隨時(shí)間變化時(shí)藥物濃度與所產(chǎn)生的治療效果及不良反應(yīng)的關(guān)系。
根據(jù)抗菌藥物的PK/PD，抗菌藥物可以分為濃度依賴型、時(shí)間依賴型。時(shí)間依賴型抗菌藥物療效在于藥物濃度在MIC之上時(shí)細(xì)菌的暴露時(shí)間（%T>MIC），臨床上優(yōu)化給藥方式主要有增加給藥劑量、增加給藥頻率和延長(zhǎng)輸注時(shí)間。增加每日給藥次數(shù)和延長(zhǎng)點(diǎn)滴時(shí)間是使%T＞MIC最大化更高效率的方法。對(duì)于濃度依賴性抗菌藥物，PK/PD靶值為Cmax/MIC，可通過(guò)提高Cmax來(lái)提高臨床療效，但Cmax不能超過(guò)最低毒性劑量。
該患術(shù)后使用美羅培南治療CRE數(shù)日，其臨床表現(xiàn)未得到改善，且感染指標(biāo)持續(xù)加重。通過(guò)多學(xué)科會(huì)診后，堅(jiān)持使用美羅培南，聯(lián)合阿米卡星。應(yīng)根據(jù)臨床微生物報(bào)告中的MIC值選擇抗菌藥物，早期聯(lián)合用藥。根據(jù)PK/PD指導(dǎo)選擇劑量和給藥途徑是優(yōu)化抗菌治療的關(guān)鍵。聯(lián)合小兒ICU科給予適宜的營(yíng)養(yǎng)支持，可最大程度促進(jìn)抗菌藥物的藥效。
值得注意的是，碳青霉烯類對(duì)常見(jiàn)陰性菌的MIC＞8mg/L時(shí)，死亡率顯著升高，這提示臨床在用藥時(shí)不僅應(yīng)關(guān)注藥敏試驗(yàn)的敏感與耐藥，更應(yīng)關(guān)注藥物MIC值，臨床通過(guò)與檢驗(yàn)科、藥劑科等科室合作，可使藥物選擇、藥物劑量及給藥方案更加合理。
CRE感染的發(fā)生率逐年升高，其可選擇的抗菌藥物有限，導(dǎo)致其死亡率較高，已成為當(dāng)前細(xì)菌感染領(lǐng)域極為棘手的問(wèn)題。
CRE感染的治療要綜合藥敏試驗(yàn)、PK/PD原理、宿主免疫力等多方面因素，因此其有效治療需要臨床醫(yī)生、抗感染臨床藥師、臨床微生物工作人員、感染控制人員等多學(xué)科人員合作。檢驗(yàn)科要加強(qiáng)與臨床溝通，解讀微生物報(bào)告的含義、影響因素、局限性等，使臨床更好的理解檢驗(yàn)報(bào)告。
參考文獻(xiàn)：
[1]楊玉琪,劉家云,徐修禮,周柯,劉楊,周珊,賀文芳,周磊.某院耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌的臨床分布特點(diǎn)及藥物敏感性分析[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床,2021, 18(1):1-5.
[2]張艷雙,劉靜,萬(wàn)楠,等．耐碳青霉烯類腸桿菌科耐藥分子機(jī)制及控制流行的應(yīng)對(duì)策略[J]．現(xiàn)代檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2019,34(2):1-4．
[3]張露方,耿榮華,曲芬.耐碳青霉烯腸桿菌科細(xì)菌的流行病學(xué)特點(diǎn)以及抗菌藥物應(yīng)用策略[J].中國(guó)抗菌藥物雜志,2019, 44(9):1008-1014.
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