本文是孔較瘦發(fā)布的第152篇原創(chuàng)文章
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Takotsubo綜合征，又稱應(yīng)激性心肌病、心尖球形綜合征、章魚壺心肌病、心碎綜合征以、應(yīng)激誘導(dǎo)性心肌病、圣瓶綜合征。是一種以左心室的短暫性局部收縮功能障礙為特征的綜合征，類似于心肌梗死，但沒有阻塞性冠狀動脈疾病或急性斑塊破裂的血管造影證據(jù)。
Takotsubo一詞，源自日語名詞“章魚壺”，其最常見和典型形式，是收縮期時LV心尖球形膨出，類似于章魚壺的形狀；而基底段心肌則代償性收縮，甚至導(dǎo)致左心室流出道梗阻。
▲ 在日語中Tako是章魚??，tsubo是罐子的意思
一、流行病學(xué)
1990年，日本Sato醫(yī)生在一本心血管病參考書中，提到了一種左心室形態(tài)改變類似takotsubo的病例，1991年他們再次將這些病例整理發(fā)表，并推斷其病因可能是由于冠狀動脈痙攣所致。
時至今日，世界范圍內(nèi)對其認識不斷累積。在疑似急性冠狀動脈綜合征(ACS)或疑似ST段抬高型MI的患者中，約有1%-2%存在Takotsubo綜合征。一項納入3265例肌鈣蛋白陽性ACS患者的注冊登記研究中，其患病率為1.2%。一項系統(tǒng)評價顯示了類似結(jié)果，疑似ACS或ST段抬高型MI患者中有1.7%-2.2%存在Takotsubo綜合征。
在多變量分析中，膿毒癥是LV心尖球形改變的唯一預(yù)測因素。該病例系列研究中的一過性LV心尖部球形改變的高發(fā)病率，需更大型的病例系列研究來驗證，但是這種現(xiàn)象似乎在內(nèi)科ICU人群中并不少見。
相比于男性，Takotsubo綜合征在女性中要常見得多，且主要發(fā)生在年齡較大的成人。國際Takotsubo心肌病登記研究納入了1750例Takotsubo綜合征患者，89.9%是女性且平均年齡為66.4歲；該研究中包括歐洲和美國的26個醫(yī)療中心。一項系統(tǒng)評價有相似發(fā)現(xiàn)，該研究納入了10項小型前瞻性病例系列研究，女性占全部病例的80%-100%，平均年齡為61-76歲。
▲ 不同年齡段Takotsubo綜合征患病率對比
二、發(fā)病機制
Takotsubo綜合征的發(fā)病機制尚不明確。與急性心肌梗死相比，Takotsubo綜合征患者的初始收縮功能可能與其相似或更差，而舒張功能可能相似或更好。
已提出的機制假設(shè)包括兒茶酚胺過量、冠狀動脈痙攣以及微血管功能障礙。
兒茶酚胺的作用：Takotsubo綜合征的許多特征，包括其與軀體或情緒應(yīng)激的關(guān)聯(lián)，表明該疾病可能由兒茶酚胺誘導(dǎo)的廣泛微血管痙攣或功能障礙引起，并由此導(dǎo)致心肌頓抑，或由兒茶酚胺相關(guān)的心肌毒性直接引發(fā)。在一些Takotsubo綜合征患者中，唯一明顯的應(yīng)激原是常規(guī)臨床劑量的兒茶酚胺或β受體激動劑。
一些研究評估了患者就診時血漿兒茶酚胺的水平，其結(jié)果支持兒茶酚胺可能存在致病作用。綜合分析這些研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在35例患者中，有26例(74%)的血漿去甲腎上腺素水平升高。
嗜鉻細胞瘤患者中觀察到存在類似的可逆性心肌病，表現(xiàn)為全部或局部心肌功能障礙；急性腦損傷情況下也觀察到類似現(xiàn)象，這也被假設(shè)為與兒茶酚胺過量相關(guān)；這些觀察結(jié)果為兒茶酚胺假說提供了進一步的支持。
以下觀察結(jié)果支持兒茶酚胺誘導(dǎo)心肌效應(yīng)的假說：
●可用的心內(nèi)膜心肌活檢數(shù)據(jù)有限，但符合兒茶酚胺毒性所致的組織學(xué)征象。表現(xiàn)的范圍從沒有心肌炎證據(jù)，到伴或不伴輕度細胞浸潤的間質(zhì)纖維化，再到單個核細胞浸潤伴收縮帶壞死。
●在小鼠模型中，已經(jīng)證明高水平的腎上腺素具有負性肌力作用，因為β2腎上腺素能受體介導(dǎo)的Gs蛋白信號(為正性肌力性)轉(zhuǎn)化為Gi蛋白信號(為負性肌力性)。據(jù)推測，心尖部心肌層的效應(yīng)較大可能是由該部位的β腎上腺素能受體密度較高所致。
冠狀動脈疾病或功能障礙的作用：盡管其臨床表現(xiàn)類似于急性MI，但冠狀動脈造影通常顯示無阻塞性病變，只有少部分患者在乙酰膽堿激發(fā)下會出現(xiàn)冠狀動脈痙攣。
以下觀察支持可能是由兒茶酚胺所誘導(dǎo)的冠狀血管功能障礙的假說：
●冠脈造影偶然發(fā)現(xiàn)多灶冠狀動脈血管痙攣。
●隨著心肌病改善而緩解的暫時性心肌灌注異常。
一項采用IVUS的研究發(fā)現(xiàn)，5例診斷為Takotsubo綜合征的患者，全部存在冠狀動脈左前降支中段斑塊破裂的證據(jù)，盡管如此，其他應(yīng)用IVUS的病例系列研究并未在LAD中發(fā)現(xiàn)罪犯病變的證據(jù)。所以，斑塊破裂以及血栓自溶的證據(jù)及作用并不明確。
一些研究者提出過下列假設(shè)：Takotsubo綜合征并不是一種獨立的臨床病種，而是有較長包繞型前降支的患者，前壁心肌梗死未遂的一種表現(xiàn)。這種血管的暫時性閉塞與隨后的自發(fā)性血栓溶解，可產(chǎn)生心尖頓抑及室壁運動異常，上述異常會在隨訪期間逐漸改善。然而，在一項病例系列研究中，包繞型LAD的所占比例在Takotsubo綜合征患者中被發(fā)現(xiàn)較低(27%)，這可能解釋不了上述假說的正確性。
易感因素：關(guān)于Takotsubo綜合征的易感因素，可用的數(shù)據(jù)有限。已有家族性病例被報道，從而提示遺傳易感的可能性。關(guān)于Takotsubo綜合征患者的小型研究已發(fā)現(xiàn)該病有遺傳異質(zhì)性，且提示可能有多基因遺傳基礎(chǔ)。
精神障礙和/或神經(jīng)系統(tǒng)障礙患者，可能易于發(fā)生Takotsubo綜合征。在國際Takotsubo心肌病登記研究中，發(fā)現(xiàn)55.8%的Takotsubo綜合征患者存在急性、既往或慢性精神障礙(如情感性精神障礙或焦慮障礙)或神經(jīng)系統(tǒng)障礙(如癲癇或頭痛癥)，相比之下，25.7%的ACS患者存在上述障礙。
▲ Takotsubo綜合征患者的精神及軀體應(yīng)激因素
三、臨床表現(xiàn)
Takotsubo綜合征的臨床表現(xiàn)類似于ACS（ST段抬高型MI、非ST段抬高型MI或不穩(wěn)定型心絞痛）。
病史：Takotsubo綜合征的發(fā)作通常由強烈的情緒或軀體應(yīng)激所觸發(fā)，例如親人死亡(尤其是意外死亡)、家庭暴力、爭吵、嚴重的醫(yī)學(xué)診斷、大額經(jīng)濟損失或賭博損失、自然災(zāi)害或急性軀體疾病。
在國際Takotsubo心肌病登記研究中的1759例患者中，36%有軀體觸發(fā)因素(如急性呼吸衰竭、術(shù)后/骨折、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或感染)，27.7%報告了情緒觸發(fā)因素(如哀傷/失落、驚恐/害怕/焦慮、人際沖突、憤怒/沮喪、經(jīng)濟或就業(yè)問題)，7.8%同時有軀體和情緒觸發(fā)因素，28.5%無明顯觸發(fā)因素。
一項系統(tǒng)評價納入19項研究、共1109例患者，發(fā)現(xiàn)了相似的結(jié)果，39%的患者存在情緒應(yīng)激原，35%的患者存在軀體應(yīng)激原。
此外，精神或神經(jīng)系統(tǒng)障礙患者可能易于發(fā)生Takotsubo綜合征。
我們必須明確，男性患者似乎更容易受到軀體應(yīng)激的影響，而女性患者則容易受到神經(jīng)應(yīng)激打擊。神經(jīng)刺激并不局限于強烈的悲慟，大悲大喜都可能會導(dǎo)致這個疾病出現(xiàn)。當(dāng)然，也有很多患者在病史中找不到明確的應(yīng)激性因素。
癥狀和體征：該病最常見的主訴癥狀為急性胸骨后胸痛，但一些患者表現(xiàn)出呼吸困難或暈厥。在國際章魚壺心肌病登記研究中，最常見癥狀為胸痛、呼吸困難和暈厥，分別為75.9%、46.9%和7.7%。
一些患者會出現(xiàn)心力衰竭、快速性心律失常(包括室性心動過速和心室顫動)、緩慢性心律失常、心臟驟停或顯著二尖瓣關(guān)閉不全的癥狀和體征。約10%的Takotsubo綜合征患者會出現(xiàn)心源性休克的癥狀和體征，比如低血壓、精神狀態(tài)異常、肢體發(fā)冷、少尿或呼吸窘迫。
由左心室基底部過度收縮誘導(dǎo)左心室流出道梗阻會產(chǎn)生收縮末期雜音，這種雜音與肥厚型心肌病患者中聽到的類似。這種梗阻還可導(dǎo)致休克以及引起嚴重二尖瓣反流。 部分患者可能出現(xiàn)短暫性腦缺血發(fā)作或腦卒中的癥狀和體征，原因可能是來自心尖部血栓的栓塞。
四、輔助檢查
心電圖：Takotsubo綜合征患者的心電圖異常表現(xiàn)為以下幾種類型。
●ST段抬高常見，如在國際章魚壺心肌病登記研究中，43.7%的患者出現(xiàn)ST段抬高。ST段抬高最常出現(xiàn)在胸前導(dǎo)聯(lián)，通常與急性ST段抬高型MI中所見相似。
●在Takotsubo綜合征患者中，ST段壓低是較少見的表現(xiàn)(發(fā)生率7.7%)。
●其他表現(xiàn)包括QT間期延長、T波倒置、異常Q波及非特異性異常。
▲ Takotsubo綜合征患者的ST段抬高
▲ 同一患者Takotsubo綜合征患者的T波倒置
心肌生物標志物：在大多數(shù)Takotsubo綜合征患者中，血清心臟肌鈣蛋白水平升高(在國際Takotsubo心肌病登記研究中，中位初始肌鈣蛋白水平為正常上限的7.7倍，而肌酸激酶水平通常正?；蜉p度升高。
利鈉肽：在大多數(shù)Takotsubo綜合征患者中，腦鈉肽(BNP)或N-末端腦型利鈉肽前蛋白的水平升高。例如，在國際Takotsubo心肌病登記研究中，82.9%的Takotsubo綜合征患者BNP水平升高，中位水平為正常上限的6.12倍。Takotsubo綜合征患者配對隊列的BNP水平，超過ACS患者配對隊列的BNP水平(中位水平為正常上限的5.89倍 vs 2.91倍)。
放射性核素心肌灌注顯像：表現(xiàn)為疑似Takotsubo綜合征的患者，通常不需要行放射性核素心肌灌注顯像，因為大多數(shù)患者有ACS的高風(fēng)險特征(包括心臟肌鈣蛋白水平升高)，并且會需要行冠狀動脈造影。有低或中度風(fēng)險特征的疑似非ST段抬高型ACS患者，可進行放射性核素心肌灌注顯像。
心血管磁共振:心血管磁共振(CMR)對Takotsubo綜合征的診斷和評估可能有幫助，特別是當(dāng)超聲心動圖在技術(shù)上欠佳和/或同時存在冠狀動脈疾病時。CMR可能有助于鑒別診斷、確定心室異常的全部范圍和確定相關(guān)并發(fā)癥。
以下是Takotsubo綜合征的主要CMR特征：
●Takotsubo綜合征中，CMR通常不可見釓劑延遲增強(LGE)，而在心肌梗死中，可觀察到高強度心內(nèi)膜下或透壁性LGE，高強度意味著大于外層心肌平均信號強度5個標準差以上。在鑒別Takotsubo綜合征與心肌炎中，LGE也有用，心肌炎以斑片狀LGE為特征。然而，當(dāng)使用低閾值的LGE時，偶爾會在Takotsubo綜合征患者中檢測到LGE。
●Takotsubo綜合征中常見心肌水腫的CMR證據(jù)，然而，急性心肌梗死和心肌炎也可見到心肌水腫。在一項病例系列研究中，81%的患者有CMR局灶性心肌水腫的證據(jù)，并且這些區(qū)域與室壁運動異常的區(qū)域一致。
●CMR還可能識別出左或右心室的血栓，這些血栓通過超聲心動圖可能無法檢測到。
核素掃描：盡管數(shù)據(jù)有限，心肌核素掃描可能有助于確定Takotsubo綜合征的診斷。關(guān)于接受心肌PET的Takotsubo綜合征患者的小型研究發(fā)現(xiàn)，在功能障礙區(qū)域存在一種不匹配性，即灌注正常和葡萄糖利用減少，這被稱為反式血流代謝不匹配(inverse flow metabolism mismatch)。
五、診斷
對表現(xiàn)為疑似ACS的成人，特別是絕經(jīng)后女性，應(yīng)懷疑為Takotsubo綜合征，癥狀包括胸痛或呼吸困難，聯(lián)合心電圖改變和/或心臟肌鈣蛋白升高；特別是當(dāng)臨床表現(xiàn)和心電圖異常與心肌生物標志物升高的程度不相稱時。常存在軀體或情緒觸發(fā)因素，但也并非總是存在。
▲ Takotsubo綜合征患者的歐洲診斷流程
目前關(guān)于本病的診斷標準眾多，下面介紹梅奧診所提出的診斷標準，診斷需滿足全部4條標準。2015年歐洲心衰協(xié)會提出的診斷標準，與之類似：
●暫時性左心室收縮功能障礙(運動功能減退、運動不能或動力障礙)。室壁運動異常通常是節(jié)段性的，且延伸超過心外膜單支冠狀動脈供血范圍；也有少數(shù)患者例外，為局部型(在某支冠狀動脈供血范圍內(nèi))和整體型。
●無阻塞性冠狀動脈疾病，或血管造影不存在急性斑塊破裂的證據(jù)。如果發(fā)現(xiàn)冠狀動脈疾病，仍可作出Takotsubo綜合征的診斷，前提是室壁運動異常不在冠狀動脈疾病范圍內(nèi)。有此例外是因為一些Takotsubo綜合征患者合并冠狀動脈疾病，在國際章魚壺心肌病登記研究中，此情況的出現(xiàn)率為15.3%。
●ECG出現(xiàn)新的異常(ST段抬高和/或T波倒置)，或心肌肌鈣蛋白輕度升高。
●無嗜鉻細胞瘤或心肌炎。
▲ 不同類型Takotsubo綜合征患者左心室造影特點
▲ 2018年歐洲心臟協(xié)會制定的Takotsubo綜合征診斷標準
因此，Takotsubo綜合征的診斷通常需要冠狀動脈造影、連續(xù)評估左心室收縮功能(初始評估通常為心室造影或超聲心動圖，隨后的評估通常經(jīng)超聲心動圖、心電圖和心肌肌鈣蛋白水平。
在疑似ACS的患者中(ST段抬高型MI、非ST段抬高型MI或不穩(wěn)定型心絞痛)。我們建議采用以下方法鑒別診斷：
●表現(xiàn)為ST段抬高且可經(jīng)由立即行直接PCI的患者，應(yīng)該按照常規(guī)方案繼續(xù)進行血管造影。如果患者存在Takotsubo綜合征，造影會有以下提示：無嚴重冠狀動脈病變，且左心室造影可見左室心尖部呈球狀改變(或左室中部室壁運動減低)。
●ST段抬高的患者，如果有再灌注治療的指征，而沒有條件進行急診冠狀動脈造影和PCI的情況下，通常可采用溶栓治療。在這樣的病例中，懷疑Takotsubo綜合征的診斷并非是拒絕溶栓的理由，因為絕大多數(shù)急性ST段抬高的患者存在嚴重的冠狀動脈病變。
●在這種情況下，Takotsubo綜合征的診斷在之后可能通過冠狀動脈造影顯示無嚴重狹窄、心肌酶輕度升高和LV功能恢復(fù)等臨床特征得以提示。然而，這些特征都不具診斷性，因其也可能反映早期溶栓成功。
●不表現(xiàn)出ST段抬高的患者，通常會被列入“高?！狈?/span>ST段抬高型心肌梗死范疇(肌鈣蛋白陽性、老年、明顯的LV功能障礙)。此類患者中大多數(shù)將盡早(不超過48小時)行心導(dǎo)管術(shù)，將有助于鑒別ACS與Takotsubo綜合征。
▲ 合并有左心室流出道梗阻的Takotsubo綜合征
▲ 合并有左心室流出道梗阻的Takotsubo綜合征
六、Takotsubo綜合征分型
●心尖部型-在該疾病的典型模式中，LV在收縮期心尖部呈球形，反映了左心室中部和心尖部的收縮功能減弱，而基底壁過度收縮。在國際Takotsubo心肌病登記研究中，81.7%的患者出現(xiàn)此種類型。
●心室中部型-在第二常見的類型中，心室運動功能減退局限于心室中部而心尖部相對正常。在國際章魚壺心肌病登記研究中，14.6%的患者出現(xiàn)了此種類型。
●基底部型-基底部運動功能減退而心室中部和心尖部功能正常(呈反向或倒置的章魚壺狀)。在國際章魚壺心肌病登記研究中，2.2%的患者出現(xiàn)了此種類型。
●局部型-該類型少見，其特征是左心室的某單獨部分的功能障礙，最常見是前外側(cè)部分。在國際章登記研究中，1.5%的患者出現(xiàn)了此種類型。
●整體型-很少見，患者存在整體運動功能減退，這種分型在2018年歐洲共識中未被列入。
▲ Takotsubo綜合征患者分型
需要注意的是，盡管Takotsubo綜合征的報道重點在于左心室暫時性功能障礙，但有證據(jù)表明大約1/3的患者左、右心室均會受累。
七、鑒別診斷
如上所述，Takotsubo綜合征的臨床表現(xiàn)與伴或不伴ST段抬高的ACS相似。這些疾病通過血管造影來鑒別，血管造影可證實ACS患者中，供應(yīng)功能障礙心室范圍的冠狀動脈具有關(guān)鍵病變；在Takotsubo綜合征患者中，缺少此關(guān)鍵冠狀動脈病變或急性斑塊破裂的證據(jù)。當(dāng)一些Takotsubo綜合征患者并發(fā)嚴重冠狀動脈疾病時，此類病變的范圍和部位與觀察到的室壁運動異常的范圍不相符。
在無嚴重冠狀動脈疾病的情況下，除Takotsubo綜合征外，許多綜合征也與ST段改變有關(guān)，包括與可卡因濫用有關(guān)的ACS和心肌炎。如前所述，嗜鉻細胞瘤以及急性腦外傷患者也可出現(xiàn)可逆性整體或局部心肌功能障礙。
●可卡因相關(guān)的ACS是由暴露史提示的，如有需要，可通過對該物質(zhì)或其代謝產(chǎn)物進行毒理學(xué)測試來確定。
●心肌炎可表現(xiàn)為節(jié)段性室壁運動異常和肌鈣蛋白升高，類似于Takotsubo綜合征，但室壁運動異常的類型通常不同且功能的恢復(fù)通常比Takotsubo綜合征患者更慢。CMRI作為Takotsubo綜合征患者排除心肌炎癥和瘢痕的方法，可能是有幫助的。
●患者如有頭痛、發(fā)汗和心動過速等癥狀，伴或不伴高血壓的情況下都可懷疑嗜鉻細胞瘤。
八、目前的爭議
爭議一：該疾病究竟是否屬于心肌病。在歐洲心衰協(xié)會發(fā)布的共識中，建議使用Takotsubo綜合征作為疾病的正式名稱，避免使用心肌病進行命名。雖然軀體和精神應(yīng)激并不少見，很多患者很難發(fā)現(xiàn)顯著的應(yīng)激因素的存在。所以使用應(yīng)激性心肌病的說法，也存在一定爭議。
爭議二：該疾病究竟是否屬于心肌梗死。因冠狀動脈痙攣和斑塊形成作為病因在此類疾病中并不少見，所以有人將Takotsubo綜合征劃分到“冠狀動脈造影正常的心肌梗死”。
爭議三：嗜鉻細胞瘤是否作為Takotsubo綜合征的病因。因兒茶酚胺在Takotsubo綜合征中扮演著重要作用，而嗜鉻細胞瘤恰恰是循環(huán)中兒茶酚胺濃度升高。在日本和梅奧診斷標準中，將嗜鉻細胞瘤排除在外，而最新的歐洲診斷標準，則將嗜鉻細胞瘤歸為病因。
九、總結(jié)與建議
●Takotsubo綜合征是一種綜合征，其特征為無嚴重冠狀動脈疾病情況下出現(xiàn)暫時性局部左心室(LV)功能障礙。
●推測的致病機制包括兒茶酚胺過量、微血管功能障礙以及多支冠狀動脈痙攣。
●對表現(xiàn)為疑似急性冠脈綜合征(ACS)的成人，應(yīng)懷疑為Takotsubo綜合征，癥狀包括胸痛或呼吸困難，聯(lián)合心電圖改變和/或心臟肌鈣蛋白升高；特別是當(dāng)臨床表現(xiàn)和心電圖異常與心肌生物標志物升高的程度不相稱時。常存在軀體或情緒觸發(fā)因素，但也并非總是存在。
●診斷標準包括：存在暫時性的節(jié)段性室壁運動異常(通常并非僅限于單支冠狀動脈供血范圍)、無阻塞性冠狀動脈疾病或急性斑塊破裂的血管造影證據(jù)、心電圖(ECG)上出現(xiàn)新發(fā)異常或肌鈣蛋白輕度升高且無嗜鉻細胞瘤或心肌炎。
●對于臨床特征符合ACS的患者，如ST段抬高型心肌梗死(MI)、非ST段抬高型MI或不穩(wěn)定型心絞痛，臨床懷疑可能為Takotsubo綜合征不應(yīng)改變對這些ACS疾病的評估和治療。絕大多數(shù)此類病例是由冠狀動脈閉塞所致，所以不應(yīng)推遲恢復(fù)灌注的治療。
●Takotsubo綜合征患者的室壁運動異常通常通過超聲心動圖或左心室造影檢測到。Takotsubo綜合征患者的左心室室壁運動異常的類型包括：心尖部型(發(fā)生于大多數(shù)病例中)和非典型類型，后者包括心室中部型、基底部型、局部型(局限于某個節(jié)段)及整體型。
●Takotsubo綜合征的鑒別診斷包括急性冠脈綜合征(ACS)、可卡因相關(guān)ACS、心肌炎及嗜鉻細胞瘤；但最新的歐洲共識，將嗜鉻細胞瘤作為病因?qū)W之一。
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