引用文本：奧普力農(nóng)在急性心力衰竭中應(yīng)用專家共識組. 奧普力農(nóng)在急性心力衰竭中應(yīng)用的專家共識【J】. 中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2016，25（5）：573-576. DOI： 10. 3760/cma. j. issn. 1671-0282. 2016. 05. 007
作者：奧普力農(nóng)在急性心力衰竭中應(yīng)用專家共識組
本共識全文免費下載，請點此進(jìn)入 中華急診醫(yī)學(xué)雜志
急性心力衰竭（AHF）是急診科常見的急危重病之一，病情復(fù)雜，治療困難，預(yù)后不良，是心臟疾病患者急診住院和死亡的主要原因。
目前急性心力衰竭的治療依然以利尿、擴(kuò)血管和正性肌力等藥物作為主要的治療手段，其中磷酸二酯酶抑制劑以其良好的增強(qiáng)心肌收縮力和擴(kuò)張血管作用（Ⅱｂ類Ｃ級），在左室收縮功能降低的急性心力衰竭患者（利尿和擴(kuò)血管治療無效）中得到了廣泛的應(yīng)用。
鹽酸奧普力農(nóng)注射液是特異的磷酸二酯酶Ⅲ（PDE Ⅲ）抑制劑，對人心臟 PDE Ⅲ的抑制作用具有高度選擇性：可以選擇性的抑制 PDE Ⅲ，減少環(huán)磷酸腺苷（cAMP）的降解，增加細(xì)胞內(nèi) cAMP 濃度，通過增強(qiáng)心肌收縮力和擴(kuò)血管發(fā)揮抗心力衰竭作用。
臨床研究發(fā)現(xiàn)奧普力農(nóng)對左心室機(jī)械效能的改善明顯強(qiáng)于多巴酚丁胺，而且在增加心肌收縮力的同時，并不明顯增加血壓、心率以及心肌的氧耗，較其他的 PDE Ⅲ抑制劑和兒茶酚胺類藥物均具有明顯優(yōu)勢，適用于急性心衰以及心臟外科手術(shù)后急性心功能不全的治療。
該藥在我國處于剛剛上市階段，如何正確應(yīng)用奧普力農(nóng)，并正確把握其臨床適應(yīng)證，是急診醫(yī)師遇到的一個實際難題。
為進(jìn)一步規(guī)范和指導(dǎo)奧普力農(nóng)在臨床實踐中的應(yīng)用，共識專家組復(fù)習(xí)了現(xiàn)有的臨床證據(jù)，結(jié)合我國的具體實踐和經(jīng)驗，經(jīng)反復(fù)討論，共同制訂「奧普力農(nóng)在急性心力衰竭中應(yīng)用的專家共識」（簡稱共識），旨在提高我國急診醫(yī)師應(yīng)用奧普力農(nóng)治療急性心力衰竭的水平，造福于急性心力衰竭的患者。
奧普力農(nóng)的藥理學(xué)特性
1. 作用機(jī)制
磷酸二酯酶（PDE）同工酶在人體的不同組織、器官（心肌、血管平滑肌、脂肪組織以及血小板）中均被發(fā)現(xiàn)，在底物當(dāng)中，PDE Ⅲ與 cAMP 或環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）的親和力最大。當(dāng) PDE Ⅲ被抑制，會導(dǎo)致 cAMP 濃度增加，誘導(dǎo)蛋白激酶Ａ活化，后者激活細(xì)胞膜上的電壓依賴性鈣離子通道，促進(jìn)鈣離子被攝取進(jìn)入細(xì)胞和肌漿網(wǎng)，最終導(dǎo)致鈣離子釋放增加，增加心肌收縮力。
同時，它還能通過提高血管平滑肌細(xì)胞內(nèi) cAMP 的含量而產(chǎn)生擴(kuò)血管作用，與心肌細(xì)胞相反，血管平滑肌內(nèi) cAMP 增加，促進(jìn)蛋白激酶 Ａ 活化，促進(jìn)鈣離子外流，內(nèi)流受阻，使細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度下降，平滑肌興奮收縮偶聯(lián)過程受阻，導(dǎo)致血管擴(kuò)張，從而降低心臟的前、后負(fù)荷。
奧普力農(nóng)是繼氨力農(nóng)和米力農(nóng)后的新一代的特異度 PDE Ⅲ抑制劑，這正是其應(yīng)用于治療急性心力衰竭的主要機(jī)制。
PDE Ⅲ抑制劑的結(jié)構(gòu)特征包含一個酰胺區(qū)，在其與 PDE Ⅲ親和力中起重要作用，而奧普力農(nóng)與其他的 PDE Ⅲ抑制劑（氨力農(nóng)和米力農(nóng)）不同，更包含甲基和氰基結(jié)構(gòu)，后者嵌入到酰胺區(qū)中，使其親和力更高于其他 PDE Ⅲ抑制劑，保證其更大程度地發(fā)揮增強(qiáng)心肌收縮力和擴(kuò)張血管的作用。
２. 藥代動力學(xué)特點
（１）血藥濃度
健康成人５min 內(nèi)靜脈定速注射 1.25～50 μg/kg 的鹽酸奧普力農(nóng)注射劑，給藥期間血藥濃度隨給藥量而上升，AUC 也隨給藥量而增加。靜注后血漿中原藥的消除顯示二室方式，α相半衰期為 7.0 min，β相為 57 min（見圖１）。奧普力農(nóng)最小有效血藥濃度約為 20 ng/mL。
冠脈內(nèi)直接給予 20 ng/mL 奧普力農(nóng)并不明顯增加心肌收縮力，40 ng/mL 則明顯增加反映心肌收縮力各項指標(biāo)，60 ng/mL 能夠改善左室舒張功能。
（２）排泄
健康成年男性 5 min 內(nèi)恒速靜脈注射鹽酸奧普力農(nóng)（2.5～50 μg/kg）時，給藥后 48 h 內(nèi)本品 70%～80% 以原型從尿中排出。
（３）血漿蛋白結(jié)合率
血漿蛋白結(jié)合率比較高（81.3±0.1）%，血液透析難以清除。
奧普力農(nóng)和米力農(nóng)的差異
鹽酸奧普力農(nóng)和米力農(nóng)均是 PDE Ⅲ抑制劑，但兩者對血流動力學(xué)的作用是有差異的。米力農(nóng)增加患者心臟指數(shù)的作用不具有劑量依賴性，但是其肺血管擴(kuò)張作用隨劑量的增加而增強(qiáng)。然而，鹽酸奧普力農(nóng)在低劑量時，以肺血管擴(kuò)張作用為主；隨著劑量的增加，增加心輸出量的作用更為突出并占主導(dǎo)地位。
作為臨床醫(yī)生應(yīng)該詳細(xì)地了解兩者之間的差異，才能更好地發(fā)揮兩者的抗心力衰竭作用，見表１。
奧普力農(nóng)的臨床適應(yīng)證及在急性心力衰竭中的應(yīng)用建議
該藥特點：
① 增加心肌收縮力，同時擴(kuò)張外周血管而降低心臟負(fù)荷，改善血流動力學(xué)；
② 不增加心肌耗氧量；
③ 具有強(qiáng)大的血管擴(kuò)張作用，可使急性左心衰所致的肺淤血快速地消失或緩解。故主要應(yīng)用于下列疾病：
1. 急性心力衰竭
其他藥物治療無效或效果欠佳時使用本品。在急性心力衰竭應(yīng)用基礎(chǔ)治療、洋地黃、血管擴(kuò)張劑和利尿劑治療后，患者的心力衰竭癥狀（呼吸困難、端坐呼吸、喘息不止、煩躁不安，舒張早期或中期奔馬律、兩肺底部有濕啰音、干啰音和哮鳴音等）未見明顯緩解。
可以考慮使用奧普力農(nóng)，主要是它可以增強(qiáng)心肌收縮力，增加心排血量，減少肺淤血和擴(kuò)張外周血管，降低心臟前、后負(fù)荷。對于左室收縮功能下降，射血分?jǐn)?shù)（EF）下降，外周組織灌注不良（皮膚濕冷、蒼白和發(fā)紺伴紫色條紋，少尿，意識障礙等）的患者在應(yīng)用洋地黃、擴(kuò)血管藥物和利尿劑效果不佳的前提下可以考慮使用奧普力農(nóng)。
2. 難治性終末期心力衰竭的治療
心力衰竭患者雖經(jīng)優(yōu)化內(nèi)科治療，但休息時仍有癥狀、極度無力，常有心源性惡病質(zhì)，且需反復(fù)長期住院，這一階段為難治性心力衰竭的終末階段。正性肌力藥（如洋地黃、多巴酚丁胺、磷酸二酯酶抑制劑）可用于利尿劑、血管擴(kuò)張劑治療無效或效果欠佳的難治性充血性心力衰竭患者，靜脈滴注磷酸二酯酶抑制劑作為姑息療法，短期（3～5ｄ）應(yīng)用以緩解癥狀（Ⅱｂ類，Ｃ級）。
奧普力農(nóng)作為特異的 PDE Ⅲ抑制劑，可以通過增加心排血量和擴(kuò)張外周血管，可以有效地降低心臟前、后負(fù)荷，從而改善患者的心力衰竭癥狀、提高生活質(zhì)量。一旦情況穩(wěn)定和癥狀緩解，應(yīng)及時停藥，但不主張改為口服方案。能中斷應(yīng)用靜脈正性肌力藥者，不推薦常規(guī)間歇靜脈滴注正性肌力藥（Ⅲ類，Ｂ級）。
3. 肺動脈高壓伴發(fā)右心衰竭的治療
右心衰竭是所有類型肺動脈高壓患者致死的共同途徑，而肺動脈高壓是右心衰竭的最主要原因，其病因復(fù)雜、診斷治療棘手，臨床上主要以氧療和利尿為主，當(dāng)肺動脈高壓伴發(fā)右心衰竭患者對利尿效果不佳的患者，可以考慮短期應(yīng)用正性肌力藥物，如多巴酚丁胺２～５μg/kg/min，或磷酸二酯酶抑制劑。
磷酸二酯酶抑制劑治療肺動脈高壓伴發(fā)右心衰竭的機(jī)制主要與其正性肌力和肺動脈的擴(kuò)張作用有關(guān)，通過擴(kuò)張肺動脈，降低肺動脈壓力和右室負(fù)荷，達(dá)到緩解右心功能衰竭的目的。奧普力農(nóng)對于合用β受體阻斷劑且腎功能正常的急性右心功能衰竭患者療效更佳。
4. 慢性肺源性心臟病合并右心功能衰竭
各種類型的肺部疾病隨著病情的進(jìn)展均可通過缺氧、內(nèi)皮損傷、血栓形成和炎癥介質(zhì)導(dǎo)致肺動脈高壓，右心室后負(fù)荷增加，導(dǎo)致右心衰竭，發(fā)展成為慢性肺源性心臟病。在慢性肺源性心臟病急性發(fā)作時，主要的治療方法是在積極治療原發(fā)病的同時，可以通過利尿劑、洋地黃類正性肌力藥進(jìn)行治療。
如果在強(qiáng)心利尿的基礎(chǔ)上，患者的呼吸困難癥狀難以緩解，可以考慮使用正性肌力藥物（多巴酚丁胺和磷酸二酯酶抑制劑）來改善右心功能，奧普力農(nóng)的正性肌力、擴(kuò)張肺動脈、擴(kuò)張支氣管和增強(qiáng)膈肌收縮力的作用恰好可以滿足上述的治療要求。
但是對于此類患者在應(yīng)用奧普力農(nóng)時應(yīng)密切監(jiān)測患者的癥狀、生命體征、血流動力學(xué)，從較小劑量開始，按照每分鐘 0.1 μg/kg 的劑量維持治療，如果用藥后治療效果欠佳，應(yīng)該及時停藥觀察。
5. 心臟圍手術(shù)期早期心力衰竭的搶先治療
搶先治療（preemptive therapy）是指心外科手術(shù)中，不僅在主動脈阻斷前后，希望更早地考慮使用 PDE Ⅲ抑制劑。在體外循環(huán)脫機(jī)時，如能及時快速給予 PDE Ⅲ抑制劑，可以避免患者發(fā)生低血壓以及重度循環(huán)紊亂的風(fēng)險。
在體外循環(huán)開始前后及時給予 PDE Ⅲ抑制劑，體外循環(huán)脫機(jī)后，患者的血流動力學(xué)以及氧供需平衡能達(dá)到理想狀態(tài)，由此使得患者處于更安全的狀態(tài)，這就是所謂搶先治療。在搶先治療過程中，奧普力農(nóng)給藥的時機(jī)與當(dāng)時的血流動力學(xué)狀態(tài)以及冠狀動脈搭橋開通時的時間過程有關(guān)。
常規(guī)方法給予奧普力農(nóng)（PDE Ⅲ抑制劑）時，需要花費一定時間才能達(dá)到有效血藥濃度，因此，對于心臟手術(shù)的患者，導(dǎo)入麻醉后可以即刻給予維持劑量。在搶先治療時給予奧普力農(nóng)時機(jī)要點是：臨床醫(yī)生應(yīng)該考慮奧普力農(nóng)發(fā)揮其最大作用的時間、還應(yīng)考慮患者循環(huán)血量的多少、以及充分掌握患者的病情。在此基礎(chǔ)上，才能正確地確定給藥方式和給藥劑量。
體外循環(huán)冠狀動脈搭橋手術(shù)中，使用體外循環(huán)機(jī)的患者，當(dāng)體外循環(huán)脫機(jī)時，心臟泵功能發(fā)生嚴(yán)重下降。此時，必須在最佳時機(jī)給予奧普力農(nóng)，以便發(fā)揮最大效果。
不良反應(yīng)
重要不良反應(yīng)：心室顫動、室性心動過速，血壓下降（發(fā)生率均不足 0.1%～5%），腎功能障礙（不足 0.1%～5%）。
其他不良反應(yīng)：循環(huán)系統(tǒng)：心動過速、室上性或室性早搏等心律失常（不足 0.1%～5%）；血液系統(tǒng)：血小板減少、貧血、白細(xì)胞減少或白細(xì)胞增多（均不足 0.1%～5%）；消化系統(tǒng)：嘔吐（不足 0.1%～5%）；泌尿系統(tǒng)：尿量減少（不足 0.1%～5%）；呼吸系統(tǒng)：低氧血癥（不足 0.1%）；過敏反應(yīng)：皮疹（不足 0.1%）。
奧普力農(nóng)應(yīng)用的相關(guān)問題的處理措施
（１）給藥前應(yīng)首先糾正電解質(zhì)紊亂，改善呼吸困難等。血容量不足時，本品難以發(fā)揮療效，應(yīng)適當(dāng)補(bǔ)液。此外，電解質(zhì)紊亂，特別是低血鉀容易引起心律失常，須在給藥前糾正低血鉀。
（２）給藥期間應(yīng)觀察患者的血壓、心率、心電圖、尿量、體液及電解質(zhì)；如有可能應(yīng)觀察肺動脈楔壓、心輸出量及血氧等指標(biāo)。
（３）給藥開始后，如果在３ｈ內(nèi)患者臨床癥狀未改善，應(yīng)停止用藥，并給予適當(dāng)處理。一般情況下，本品給藥后５min 內(nèi)起效，最長觀察至３ｈ仍無效的患者，應(yīng)改用其他治療。
（４）短期應(yīng)用本品改善心力衰竭癥狀。每日總量不得超過 0.6 mg/kg。即相當(dāng)于 0.4 μg/（kg/min）連續(xù) 24 h。
（５）給藥過程中，如果患者出現(xiàn)血壓下降、心率過快時，可能與藥物過量有關(guān)，應(yīng)停止或減少用量，并給予適當(dāng)治療。
（６）嚴(yán)重的主動脈瓣狹窄或二尖瓣狹窄時，本品可能難以發(fā)揮抗心力衰竭作用，應(yīng)該慎用本品。
（７）對于腎功能不全的患者，藥物的ｔ1/2 可能延長，應(yīng)在監(jiān)測血壓、心律、心電圖、尿量、電解質(zhì)等指標(biāo)的前提下給藥，初始給藥量應(yīng)該控制在 0.1 μg/kg/min，切勿過量。
（８）本品具有擴(kuò)張血管作用，可能造成腎血流量增加，某些情況下可能導(dǎo)致過度利尿和鉀低血癥，對于合用洋地黃的患者可能誘發(fā)心律失常，用時要監(jiān)測相關(guān)指標(biāo)（包括血壓、心率、心電圖、尿量、電解質(zhì)，甚至肺動脈楔壓、心輸出量、血氧等）。
（９）急性心衰患者應(yīng)用本品時可能誘發(fā)心律失常。本品可致心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高，過度的細(xì)胞內(nèi)鈣離子蓄積可造成心律失常，故用藥時應(yīng)監(jiān)測心電圖。
（10）老年人群中肝腎功能低下者較多，可能更易發(fā)生不良反應(yīng)。因此，用藥時應(yīng)密切觀察患者的心率、血壓、心電圖、尿量、體液和電解質(zhì)，如有可能監(jiān)測肺動脈楔壓、心輸出量和血氧等。起始劑量應(yīng)從 0.1 μg/kg/min，勿過量給藥。
在整個的治療過程中，應(yīng)該注意監(jiān)測患者血壓、心律、心電圖、尿量、血常規(guī)、腎功、電解質(zhì)等指標(biāo)，如果條件允許，用藥期間注意觀察患者的血流動力學(xué)和心臟超聲的情況，同時密切觀察有無不良反應(yīng)的發(fā)生，疑與藥物有關(guān)應(yīng)立即停藥觀察，必要時給予及時處理。
奧普力農(nóng)的禁忌證
肥厚型梗阻性心肌病患者禁用，可能加重左室流出道狹窄。孕婦或可能妊娠者禁用。下列情況亦應(yīng)慎用：
（１）嚴(yán)重的快速型心律失?；颊?。本品的正性肌力作用和擴(kuò)血管作用所致的壓力感受器反射或本品所致的心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高，均可能誘發(fā)心律失常。
（２）嚴(yán)重的冠狀動脈疾患患者。本品的正性肌力作用可能加重患者原有的冠狀動脈疾患。
（３）腎功能受損患者。本品經(jīng)腎臟排泄，腎功能降低時藥物的 t1/2 可能延長；同時本品也可能加重腎損傷。
（４）嚴(yán)重的低血壓患者。本品具有擴(kuò)血管作用，更易引起血壓下降，收縮壓＜80ｍｍHg 時慎用。
結(jié)語
奧普力農(nóng)在急性心力衰竭疾病中規(guī)范應(yīng)用的主要共識包括：
（１）PDE Ⅲ抑制劑奧普力農(nóng)有較強(qiáng)的正性肌力和擴(kuò)血管作用，特別是并不明顯增加心率和心肌耗氧量，對于治療難治性心力衰竭和低心排血量綜合征也具有較好的治療作用，但仍需臨床醫(yī)生嚴(yán)格掌握適應(yīng)證。
（２）奧普力農(nóng)在圍手術(shù)期心外科手術(shù)早期急性心衰患者的搶先治療和脫機(jī)具有一定的治療作用。
（３）盡管奧普力農(nóng)、米力農(nóng)兩者都是靜脈注射用 PDE Ⅲ抑制劑，但是兩者在藥代謝學(xué)、血流動力學(xué)、適應(yīng)證、用藥方法和不良反應(yīng)等方面尚存在一定的差異性，臨床醫(yī)生需要詳細(xì)的掌握。
（４）為更好地發(fā)揮奧普力農(nóng)的正性肌力和抗心力衰竭作用，臨床醫(yī)生應(yīng)該按照其藥代動力學(xué)特點和患者的實際臨床狀況，規(guī)范化的使用奧普力農(nóng)。
（５）臨床醫(yī)生在臨床使用奧普力農(nóng)時應(yīng)該警惕其不良反應(yīng)以及臨床使用的注意事項，及時發(fā)現(xiàn)藥物的不良反應(yīng)，并及時給予處理，避免嚴(yán)重惡性事件的發(fā)生。
執(zhí)筆者：顧偉
專家組成員名單（按拼音排序）：柴艷芬、陳玉國、李春盛、黎檀實、林兆奮、劉志、盧穎如、米玉紅、潘曙明、秦儉、宋振舉、田英平、萬智、王國興、王秀杰、許鐵、楊興易、曾紅、曾紅科、詹紅、張國強(qiáng)、張勁松、鄭亞安。
本文經(jīng)《中華急診醫(yī)學(xué)雜志》授權(quán)丁香園，僅限于非商業(yè)應(yīng)用。
聯(lián)系客服
