第七章 抗膽堿藥
抗膽堿藥（anticholinergic drugs）是一類能與ACh 或擬膽堿藥競爭膽堿受體，妨礙ACh 或擬膽堿藥與受體的結(jié)合，從而產(chǎn)生抗膽堿作用的藥物。按其對受體作用的選擇性不同可分為三類：① M 膽堿受體阻滯藥（節(jié)后抗膽堿藥），又稱平滑肌解痙藥如阿托品、山莨菪堿。② N1 膽堿受體阻滯藥，又稱神經(jīng)節(jié)阻滯藥，降壓作用強(qiáng)大，如美加明。③ N2膽堿受體阻滯藥，又稱骨骼肌松弛藥，主要用作麻醉輔助藥，如琥珀酰膽堿。
第一節(jié)┃M 膽堿受體阻滯藥
該類藥物包括阿托品類天然生物堿及其半合成衍生物。
一、天然生物堿 阿托品類生物堿從茄科植物顛茄、曼陀羅、洋金花、唐古特莨菪中提取，包括阿托品、山莨菪堿、東莨菪堿及樟柳堿等。
這些藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)均相似，氧橋具有中樞鎮(zhèn)靜作用，羥基可使中樞鎮(zhèn)靜作用減弱。東莨菪堿與樟柳堿均有氧橋，而東莨菪堿中樞鎮(zhèn)靜作用強(qiáng)于樟柳堿，這是因?yàn)檎亮鴫A在托品酸部位多一個(gè)羥基，可使中樞鎮(zhèn)靜作用減弱。阿托品和山莨菪堿均無氧橋，故其中樞鎮(zhèn)靜作用極弱。存在于天然植物的左旋莨菪堿，性質(zhì)不穩(wěn)定，經(jīng)化學(xué)提取可獲得穩(wěn)定的消旋莨菪堿即為阿托品，也可人工合成。
※ 阿托品 ※
阿托品（atropine）為托品酸和莨菪堿形成的酯，臨床用其經(jīng)化學(xué)提取獲得的消旋莨菪堿（dl-hyoscyamine）。
【體內(nèi)過程】 口服吸收快，達(dá)血藥峰濃度需1 h，t1/2 為4h，作用維持為3～4 h。吸
收后分布于全身組織，可透過胎盤屏障及血腦屏障，也可經(jīng)黏膜吸收。肌內(nèi)注射12 h 內(nèi)有85%～88%以原形或代謝產(chǎn)物經(jīng)尿排泄。
【藥理作用】 阿托品能競爭性阻斷各種M 膽堿受體亞型，大劑量也可阻斷神經(jīng)節(jié)
N1 受體。不同器官對阿托品敏感性有差異，隨劑量的遞增，依次出現(xiàn)對腺體、眼、平滑肌、心臟等的作用，大劑量則出現(xiàn)中樞興奮的不良反應(yīng)。
1．抑制腺體分泌 阿托品阻斷M 受體而使腺體分泌減少。唾液腺和汗腺對阿托品反應(yīng)
最為敏感，小劑量（0.3～0.5 mg）能明顯抑制唾液腺分泌，引起口干和皮膚干燥，由于也能明顯抑制汗腺分泌，可使患者體溫升高；抑制淚腺及呼吸道分泌次之；對胃酸的分泌影響較小，因?yàn)槲杆岱置谥饕芙M胺和胃泌素等體液因素的調(diào)節(jié)。
2．松弛內(nèi)臟平滑肌 阿托品能松弛由膽堿能神經(jīng)支配的多種內(nèi)臟平滑肌，對平滑肌處
于過度興奮或痙攣時(shí)松弛作用最明顯。其松弛內(nèi)臟平滑肌作用的強(qiáng)弱依次為：胃腸道>膀胱>膽管、輸尿管、支氣管>子宮。對括約肌的松弛作用，主要取決于平滑肌的功能狀態(tài)，如胃幽門括約肌痙攣時(shí)，阿托品也有松弛作用，但作用不恒定。
3．?dāng)U大瞳孔、升高眼內(nèi)壓和調(diào)節(jié)麻痹
（1）擴(kuò)大瞳孔：阿托品阻斷虹膜環(huán)狀肌上的M 受體，環(huán)狀肌松弛退向外緣，輻射肌
原有張力保持不變，使瞳孔擴(kuò)大（圖6-1）。
（2）升高眼內(nèi)壓：阿托品的擴(kuò)瞳作用使環(huán)狀肌退向外緣，其根部變厚，前房角間隙
變窄，房水回流障礙，眼內(nèi)壓升高。
（3）調(diào)節(jié)麻痹：由于睫狀肌松弛退向外緣，懸韌帶拉緊，晶狀體變扁平，導(dǎo)致屈光
度降低，不能將近距離的物體清晰地成像于視網(wǎng)膜上，視近物模糊不清，只適于視遠(yuǎn)物，該作用稱為調(diào)節(jié)麻痹（圖6-1）。
4．對心血管系統(tǒng)的作用
（1）興奮心臟：治療量阿托品可興奮迷走神經(jīng)中樞，使部分患者心率短暫減慢。較
大劑量（1～2 mg）阻斷竇房結(jié)的M2 膽堿受體，從而解除迷走神經(jīng)對心臟的抑制作用，引起心率加快。心率加快程度取決于迷走神經(jīng)的張力，迷走神經(jīng)張力高的青壯年心率加速較明顯。此外，阿托品還能對抗迷走神經(jīng)過度興奮引起的房室傳導(dǎo)阻滯和心律失常。
（2）血管與血壓：治療量阿托品對血管與血壓無明顯影響。大劑量阿托品有明顯擴(kuò)
張皮膚血管和解除小血管痙攣的作用，表現(xiàn)為面部潮紅（以面頸部明顯）與溫?zé)幔筛纳莆⒀h(huán)，增加組織的血流灌注量。阿托品的擴(kuò)張血管作用與抗膽堿作用無關(guān)，可能與直接擴(kuò)張血管或抑制汗腺分泌引起的代償性散熱反應(yīng)有關(guān)。
5．興奮中樞 阿托品可興奮大腦和延腦。大劑量（2～5 mg）出現(xiàn)煩躁不安、多語、
譫妄；中毒劑量（10 mg 以上）產(chǎn)生幻覺、定向障礙、運(yùn)動失調(diào)甚至驚厥等；嚴(yán)重中毒則易由興奮轉(zhuǎn)入抑制，出現(xiàn)昏迷及呼吸麻痹而死亡。
【臨床應(yīng)用】
1．制止腺體分泌 抑制呼吸道腺體及唾液腺分泌，防止分泌物阻塞呼吸道而發(fā)生吸入
性肺炎，常用于全身麻醉前給藥。也可用于嚴(yán)重盜汗、流涎癥和潰瘍病的輔助用藥。
2．解除內(nèi)臟絞痛 阿托品能松弛痙攣的內(nèi)臟平滑肌，使內(nèi)臟絞痛迅速緩解。對各種內(nèi)
臟絞痛，如胃腸絞痛及膀胱刺激癥狀（如尿頻、尿急）療效較好；對膽絞痛及腎絞痛療效較差，常需與阿片類鎮(zhèn)痛藥如哌替啶合用。阿托品松弛膀胱逼尿肌的作用可用于小兒遺尿癥。因其舒張支氣管平滑肌的同時(shí)抑制腺體分泌，而使呼吸道分泌物粘稠度增加，故不宜用于平喘。
3．眼科應(yīng)用 ① 虹膜睫狀體炎：用0.5%～1%阿托品滴眼，可松弛虹膜環(huán)狀肌及睫狀
肌，有利于炎癥的消退。阿托品的擴(kuò)瞳作用使虹膜退向外緣可防止虹膜與晶狀體的粘連，常與縮瞳藥毛果蕓香堿交替應(yīng)用。② 驗(yàn)光配眼鏡和檢查眼底：阿托品可使睫狀肌松弛，調(diào)節(jié)功能麻痹，晶狀體固定，能準(zhǔn)確檢測晶狀體的屈光度。由于阿托品擴(kuò)瞳作用持續(xù)時(shí)間1～2 周，調(diào)節(jié)麻痹作用維持2～3 日，視力恢復(fù)較慢，已逐漸被作用較短的后馬托品等取代。兒童的睫狀肌調(diào)節(jié)功能較強(qiáng)，驗(yàn)光仍需用阿托品充分調(diào)節(jié)麻痹，才能較準(zhǔn)確地檢驗(yàn)屈光度。
4．治療緩慢型心律失常 用阿托品可治療迷走神經(jīng)過度興奮所致的竇性心動過緩、房
室傳導(dǎo)阻滯等緩慢型心律失常。但劑量過大時(shí)可致心率加快，心肌耗氧量增加，出現(xiàn)室顫的危險(xiǎn)。
5．抗休克 用于治療暴發(fā)型流腦、中毒性菌痢、中毒性肺炎等所致的休克。大劑量阿
托品能解除小血管痙攣，舒張外周血管，改善微循環(huán)，增加重要器官組織的血流灌注量，使回心血量增加，血壓升高，休克得以改善。但休克伴有高熱或心率過速時(shí)禁用。
6．有機(jī)磷酸酯類中毒 見第六章。
【不良反應(yīng)】 ① 副作用：阿托品作用廣泛，副作用較多，常見的有口干、皮膚干
燥、視力模糊、擴(kuò)瞳、心悸、高熱、眩暈、排尿困難、便秘等，停藥后可逐漸消失，無需 特殊處理。② 中毒反應(yīng)：劑量過大除副作用癥狀加重外，可出現(xiàn)煩躁不安、多語、譫妄、幻覺及驚厥等中樞興奮癥狀，嚴(yán)重中毒可由興奮轉(zhuǎn)入抑制，出現(xiàn)昏迷和呼吸麻痹而致死。
【應(yīng)用注意】 ① 阿托品抑制汗腺分泌，高溫狀態(tài)下易致體溫升高。② 搶救有機(jī)磷
酸酯類中毒時(shí)，需較大劑量且反復(fù)用藥以達(dá)到“阿托品化”，然后適當(dāng)減量或延長用藥間隔時(shí)間以防止中毒。③ 用于緩慢型心律失常如心動過緩和房室阻滯時(shí)，劑量過大可致室性心動過速或心室纖顫，應(yīng)予注意。④ 慢性心功能不全、甲亢、潰瘍性結(jié)腸炎慎用。⑤滴眼時(shí)按住內(nèi)眥部，以免流入鼻腔吸收中毒。
【中毒的解救】 解救阿托品中毒主要是對癥處理?？捎玫匚縻蛐×勘桨捅韧讓?br> 中樞興奮癥狀，用毛果蕓香堿、毒扁豆堿對抗其外周作用。
【禁忌癥】 前列腺肥大（能使尿道括約肌收縮而加重排尿困難）、青光眼、高熱、心
率加快患者禁用。
※ 山莨菪堿 ※
山莨菪堿（anisodamine，654-2）是從茄科植物唐古特莨菪中提取的生物堿。其人工合成消旋品稱為654-2，具有明顯的外周抗膽堿作用。其平滑肌解痙及心血管抑制作用與阿托品相似。對平滑肌解痙作用選擇性較高，抑制唾液分泌和擴(kuò)瞳作用僅為阿托品的1/20～1/10，不易透過血腦屏障，中樞興奮作用較弱。由于選擇性高，毒副作用較低，已廣泛替代阿托品用于胃腸絞痛。另外，還可解除小血管痙攣，改善微循環(huán)，抑制血小板聚集，臨床用于治療感染中毒性休克。
※ 東莨菪堿 ※
東莨菪堿（scopolamine）是茄科植物洋金花的主要成分，是一種左旋生物堿。對中樞
有較強(qiáng)的抑制作用，小劑量鎮(zhèn)靜，較大劑量催眠，大劑量產(chǎn)生淺麻醉作用。其抑制腺體分泌、擴(kuò)瞳和調(diào)節(jié)麻痹作用強(qiáng)于阿托品，對心血管系統(tǒng)及平滑肌作用弱。由于該藥有中樞鎮(zhèn)靜及抑制腺體分泌作用，臨床常用于麻醉前給藥。東莨菪堿具有防暈和止吐作用，用于暈車、暈船，與苯海拉明合用有增效作用，預(yù)防性用藥效果較好，也可用于妊娠或放射病所致嘔吐。由于其還有中樞抗膽堿作用，常用于帕金森病，可緩解流涎、震顫和肌肉強(qiáng)直癥狀。東莨菪堿是洋金花的主要成分，故可代替洋金花作為中藥麻醉劑。不良反應(yīng)同阿托品。
該類藥物除阿托品、654-2 和東莨菪堿外，還有樟柳堿（anisodine），它們的作用及應(yīng)用相似（見表7-1）。
二、半合成衍生物
阿托品能特異性地阻斷M 受體，但選擇性不高，副作用較多。通過藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)的修飾，合成了選擇性較高的代用品用于臨床，如合成擴(kuò)瞳藥和合成解痙藥。
1．合成擴(kuò)瞳藥 主要有后馬托品（homatropine）、環(huán)噴托酯（cyclopentolate）、托吡卡胺（troicamide）、 優(yōu)卡托品（eucatropine）等。后馬托品較為常用，其擴(kuò)瞳和調(diào)節(jié)麻痹恢復(fù)時(shí)間較短，但調(diào)節(jié)麻痹作用不如阿托品完全，用于擴(kuò)瞳、驗(yàn)光配鏡和眼底檢查，兒童尤為適用。
2．合成解痙藥 可分為：① 季銨類解痙藥，對胃腸道平滑肌痙攣的解痙作用較強(qiáng)，口服吸收差，無中樞作用。溴丙胺太林（propantheline bromide，普魯本辛）屬季胺類解痙藥，對胃腸道M 受體選擇性高，解痙和抑制胃酸分泌作用較強(qiáng)。用于治療胃及十二指腸潰瘍，與H2 受體阻斷藥合用有協(xié)同作用，也可用于胃腸痙攣和妊娠嘔吐。脂溶性低，不易透過血腦屏障，很少發(fā)生中樞作用。中毒量可致神經(jīng)肌肉阻斷，
引起呼吸麻痹。② 叔胺類解痙藥，具有較好的解痙和抑制胃酸分泌作用，脂溶性高，易透過血腦屏障，故有中樞作用。代表藥為貝那替嗪（胃復(fù)康），有解痙、抑制胃酸分泌和安定作用，適用于潰瘍病兼有焦慮癥患者。
3．選擇性M1 受體阻滯藥
主要有哌侖西平（pirenzepine）和替侖西平（telenzepine）。哌侖西平（又稱吡瘍平）是選擇性M1 受體阻滯藥，可阻斷胃壁細(xì)胞上的M1 受體，抑制胃酸及胃蛋白酶的分泌，主要用于消化性潰瘍的治療，與H2 受體阻斷藥合用有增效作用。由于該藥物不易透過血腦屏障，故無中樞興奮作用。口服吸收差，食物可減少其吸收，故應(yīng)餐前用藥。治療劑量時(shí)較少出現(xiàn)口干和視力模糊等反應(yīng)。前列腺肥大、青光眼患者慎用，妊娠婦女禁用。
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