肥胖已經(jīng)成為一種全球性“流行病”，現(xiàn)階段超重/肥胖已經(jīng)成為嚴(yán)重影響人們身心健康的主要公共衛(wèi)生問題。近年來，全球超重/肥胖的患病率逐年增長，根據(jù)世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)，2025年約五分之一的成年人將患肥胖，我國超重/肥胖的患病率同樣不容客觀。
根據(jù)《中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報告（2020年）》顯示，我國城鄉(xiāng)各年齡段居民超重/肥胖的患病率持續(xù)上升，超過二分之一的成年居民患有超重/肥胖，6歲以下、6-17歲的兒童和青少年超重/肥胖的患病率分別為10.4%和19%[1]。
我們知道，肥胖會導(dǎo)致血脂異常、2型糖尿病、高血壓等一系列健康問題，同時，其也是部分癌癥的影響因素之一。基于此，超重/肥胖儼然已經(jīng)成為影響我國居民身心健康的主要公共衛(wèi)生問題。肥胖既是一種慢性疾病狀態(tài)，也是一種可防可控的慢性非傳染性疾病風(fēng)險因素。
近年來，各國研究人員也正不斷研究有效的減重方式。近日，美國貝勒醫(yī)學(xué)院徐勇團(tuán)隊與中南大學(xué)湘雅二院劉峰團(tuán)隊合作，通過對小鼠模型進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)Grb10蛋白可以促進(jìn)大腦中瘦素（Leptin）的活性，為開發(fā)基于Gro10的肥胖治療新方法奠定了基礎(chǔ)。該項研究的結(jié)果以“HypothalamicGrb10 enhances leptin signalling and promotes weight loss”為題發(fā)表在Nature子刊Nature Metabolism上。
圖1 研究成果（圖源：[2]）
Leptin是一種由白色脂肪細(xì)胞分泌的激素，它向中樞神經(jīng)系統(tǒng)傳遞代謝信息，進(jìn)而控制能量和葡萄糖穩(wěn)定，Leptin或Leptin受體（LepR）的功能破壞將導(dǎo)致病態(tài)肥胖和糖尿病。下丘腦刺鼠肽基因相關(guān)蛋白（AgRP）和阿黑皮素原（POMC）被認(rèn)為是整合激素和營養(yǎng)信號以維持能量平衡的一級神經(jīng)元。AgRP和POMC中均有LepR表達(dá)，瘦素給藥抑制AgRP神經(jīng)元，激活POMC神經(jīng)元。
生長因子受體結(jié)合蛋白（Grb10）參與調(diào)節(jié)代謝組織和器官中的多種生物過程，有研究表明其正向調(diào)節(jié)AgRP和POMC神經(jīng)元中的瘦素信號，在維持能量穩(wěn)態(tài)中起著關(guān)鍵作用。
在該項研究中，首先，通過免疫熒光試驗，研究人員發(fā)現(xiàn)87%的AgRP神經(jīng)元表達(dá)Grb10。當(dāng)AgRP神經(jīng)元上的Grb10表達(dá)下降，會引起正常飲食下小鼠體重增加、能量消耗減少，同時小鼠血清瘦素水平增加。當(dāng)AgRP神經(jīng)元上的Grb10過表達(dá)，會引起小鼠體重降低、能量消耗增加，同時血清瘦素水平降低。這表明，Grb10在AgRP神經(jīng)元中通過增加能量消耗阻止體重增加。
圖2 AgRP神經(jīng)元上Grb10表達(dá)下降促進(jìn)肥胖（圖源：[2]）
為了闡明AgRP神經(jīng)元中的Grb10是否影響體內(nèi)瘦素敏感性，研究人員進(jìn)一步實驗。他們發(fā)現(xiàn)接受連續(xù)3天瘦素治療的小鼠攝食量明顯下降，引起體重降低。而且，Grb10在AgRP神經(jīng)元中的過表達(dá)顯著增強(qiáng)了瘦素誘導(dǎo)的厭食癥，增加小鼠體重減輕程度。這些結(jié)果表明Grb10在AgRP神經(jīng)元中增強(qiáng)了瘦素敏感性。研究人員還發(fā)現(xiàn)，Grb10通過KATP通道的打開增強(qiáng)瘦素抑制AgRP神經(jīng)元活動能力。
圖3 AgRP神經(jīng)元中的Grb10增強(qiáng)瘦素敏感性（圖源：[2]）
既往研究表明瘦素可通過誘發(fā)ATP敏感的鉀離子通道電流抑制AgRP神經(jīng)元的興奮，通過電生理實驗發(fā)現(xiàn)AgRP神經(jīng)元上的Grb10過表達(dá)后明顯增強(qiáng)瘦素激活的ATP敏感的鉀離子通道，而鉀離子通道抑制劑則可以阻斷這一興奮過程。基于此，我們認(rèn)為，AgRP神經(jīng)元上的Grb10是通過ATP敏感的鉀離子通道，增強(qiáng)瘦素對AgRP神經(jīng)元的抑制作用，進(jìn)而起到降低體重的作用。
接著，研究人員發(fā)現(xiàn)Grb10在95%的POMC神經(jīng)元和80%的LepR+ POMC神經(jīng)元中表達(dá)，他們發(fā)現(xiàn)當(dāng)敲除小鼠POMC神經(jīng)元上的Grb10后，沒有引起正常飲食下小鼠的體重及攝食量變化，但卻加速高脂飲食小鼠體重增加、脂肪量增加、攝食量增加，血清瘦素和胰島素水平升高。在通過增加POMC神經(jīng)元中Grb10的表達(dá)后，小鼠體重降低、脂肪量降低、攝食量減少、能量消耗增加，血清瘦素水平下降，糖耐量和胰島素敏感性改善。
圖4 敲除POMC神經(jīng)元上的Grb10促進(jìn)肥胖（圖源：[2]）
對小鼠進(jìn)行3天的生理鹽水或瘦素治療，以驗證Grb10參與POMC神經(jīng)元的瘦素反應(yīng)。結(jié)果表明，瘦素治療抑制了小鼠體重增加、攝食量增加，小鼠POMC神經(jīng)元中Grb10的過表達(dá)增強(qiáng)了瘦素在高熱量飲食4周后抑制食欲和體重的能力。通過雙免疫熒光技術(shù)檢測，發(fā)現(xiàn)POMC神經(jīng)元中的Grb10有助于在高脂飲食暴露的情況下保留瘦素敏感性。
進(jìn)一步實驗發(fā)現(xiàn)，在敲除POMC神經(jīng)元上的Grb10之后，瘦素引起的瞬時受體電位通道（TrpC）電流減弱，而在POMC神經(jīng)元上的Grb10過表達(dá)之后，TrpC通道電流增強(qiáng)，這表明Grb10通過TrpC增強(qiáng)瘦素對POMC神經(jīng)元的興奮性作用。
通過以上研究，發(fā)現(xiàn)Grb10是瘦素信號的正向調(diào)節(jié)因子。Grb10在AgRP神經(jīng)元中的破壞和過表達(dá)分別促進(jìn)和減少了小鼠的體重增加，這主要是通過改變能量消耗實現(xiàn)的；Grb10在POMC神經(jīng)元中的過表達(dá)可促進(jìn)小鼠體重減輕。這表明，Grb10在AgRP和POMC神經(jīng)元中分別以不同的表達(dá)機(jī)制增強(qiáng)瘦素對食物攝入量和體重的抑制作用。Grb10通過KATP電流放大瘦素誘導(dǎo)的AgRP神經(jīng)元抑制，并通過TrpC通道激活POMC神經(jīng)元。
瘦素通過抑制食欲和增加能量消耗以控制體重增加，使其成為潛在的肥胖治療靶點(diǎn)。由于存在瘦素抵抗作用，循環(huán)中的瘦素水平很高，但外源性瘦素不能抑制食欲和體重，故此一直沒有得到廣泛應(yīng)用。基于以上研究成果，Grb10可以作為瘦素敏感劑，以增強(qiáng)瘦素對體重的抑制作用，或許可以為減肥治療帶來一種全新的選擇。
參考資料：
責(zé)編|木子久
校對|風(fēng)立宵
End
參考資料：
[1]中國超重/肥胖醫(yī)學(xué)營養(yǎng)治療指南（2021）[J].中國醫(yī)學(xué)前沿雜志(電子版),2021,13(11):1-55.
[2]Liu H, He Y, Bai J, et al. Hypothalamic Grb10 enhances leptin signalling and promotes weight loss. Nat Metab. 2023 Jan 2. doi: 10.1038/s42255-022-00701-x. Epub ahead of print. PMID: 36593271.
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