作者丨郭藝芳 來(lái)源丨郭藝芳心前沿
他汀通過(guò)降低LDL-C可以顯著減少動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）事件，是ASCVD治療的基石。查出頸動(dòng)脈斑塊需要用他汀治療嗎？長(zhǎng)期吃他汀，膽固醇會(huì)不會(huì)降得太低？肝功能輕中度異常能用他汀治療嗎？你是否也有這些疑問(wèn)呢？本文整理了臨床應(yīng)用他汀的12個(gè)常見(jiàn)問(wèn)題的解答。
1. 為合說(shuō)他汀是最重要的降膽固醇藥物？
目前我國(guó)臨床常用的調(diào)脂藥物主要包括他汀類、貝特類、煙酸類以及膽固醇吸收抑制劑。我國(guó)研發(fā)的以洛伐他汀為主要活性成分的血脂康的臨床應(yīng)用亦很廣泛。其中他汀類藥物具有最充分的隨機(jī)臨床研究證據(jù)，可以顯著改善患者預(yù)后。
研究顯示，將LDL-C降低1 mmol/L，第1年內(nèi)心梗、腦梗與心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)降低約10%，2年后降低約16%，3年后降低約20%，此后治療每延長(zhǎng)1年，這些嚴(yán)重事件風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步降低1.5%，治療5年后風(fēng)險(xiǎn)降低20%～25%。
貝特類與煙酸類藥物一直廣泛應(yīng)用于臨床。近年來(lái)多項(xiàng)隨機(jī)臨床研究發(fā)現(xiàn)，貝特類與煙酸類藥物雖可對(duì)血脂譜產(chǎn)生有益影響，卻未能顯著減少主要心血管終點(diǎn)事件與全因死亡率。因此，不推薦首選這兩類藥物用于血脂異常藥物干預(yù)，除非患者TG嚴(yán)重升高或患者不能耐受他汀治療。當(dāng)患者經(jīng)過(guò)強(qiáng)化生活方式干預(yù)以及他汀類藥物充分治療后TG仍不達(dá)標(biāo)時(shí)（>2.3 mmol/L），可考慮在他汀治療基礎(chǔ)上加用非諾貝特或煙酸緩釋劑。
2. 高血壓患者需要服用他汀嗎？
高血壓患者是否需要服用他汀，取決于患者具體情況：
?已經(jīng)發(fā)生冠心?。òㄐ墓＃⒛X梗死、頸動(dòng)脈或下肢動(dòng)脈狹窄超過(guò)50%，無(wú)論血脂水平如何，均應(yīng)服用他汀，并將LDL-C降至1.8 mmol/L以下
?沒(méi)有上述疾病的患者，需要了解患者是否存在其他心血管危險(xiǎn)因素：
·如果高血壓患者年齡超過(guò)45歲（男性）或55歲（女性），且LDL-C超過(guò)2.6 mmol/L，應(yīng)該服用他汀
·如果高血壓患者有吸煙的習(xí)慣或者合并HDL-C降低，也要按照上述標(biāo)準(zhǔn)決定是否用藥
·如果高血壓患者同時(shí)存在上述三種危險(xiǎn)因素（即年齡超過(guò)45歲[男性]或55歲[女性]、HDL-C降低、吸煙），都應(yīng)該服用他汀
由上可見(jiàn)，多數(shù)高血壓患者需要應(yīng)用他汀治療。具體到每個(gè)人是否需要用藥需個(gè)體化決策。
3. 查出頸動(dòng)脈斑塊需要用他汀嗎？
這個(gè)問(wèn)題無(wú)法一概而論，應(yīng)結(jié)合患者的頸動(dòng)脈狹窄程度、是否存在心血管病或心血管病危險(xiǎn)因素以及LDL-C水平綜合考慮。
若頸動(dòng)脈斑塊導(dǎo)致了頸動(dòng)脈明顯狹窄（狹窄≥50%），其處理原則與確診冠心病或缺血性卒中相同（均屬于ASCVD），應(yīng)該立即接受他汀治療，將LDL-C控制在1.8 mmol/L以下。
若頸動(dòng)脈斑塊未導(dǎo)致明顯狹窄（狹窄程度＜50%），則需要評(píng)估患者是否存在心血管病或其他心血管病危險(xiǎn)因素。有以下幾種情況：
?已確診冠心病或缺血性卒中，無(wú)論頸動(dòng)脈有無(wú)明顯狹窄均應(yīng)立即接受他汀治療，將LDL-C控制在1.8 mmol/L以下；
?無(wú)冠心病和缺血性卒中，但患有糖尿病并伴高血壓，也應(yīng)服用他汀將LDL-C控制在1.8mmol/L以下；
?年齡≥40歲的糖尿病患者，且LDL-C＞2.6 mmol/L，需要接受他汀治療；
?慢性腎病（III期或IV期）且LDL-C＞2.6 mmol/L，需要接受他汀治療；
?存在高血壓或其他危險(xiǎn)因素、且LDL-C＞3.4 mmol/L，建議應(yīng)用他汀治療將LDL-C降至＜3.4 mmol/L。
以上是一種簡(jiǎn)單的判定方法，在臨床上還應(yīng)全面分析患者其他情況綜合判斷。
4. 他汀需要吃多長(zhǎng)時(shí)間？
服用他汀后膽固醇會(huì)明顯降低，這種情況下應(yīng)該繼續(xù)服藥，不能停藥。因?yàn)橥Ｋ幒竽懝檀紩?huì)重新升高，心臟或腦血管的粥樣斑塊將會(huì)繼續(xù)加重。只要沒(méi)有明顯副作用，絕大多數(shù)人需要長(zhǎng)期吃下去，不能擅自停藥。
實(shí)際上，多數(shù)心血管病如高血壓、冠心病、糖尿病等都需要終身服藥，因?yàn)槟壳吧袥](méi)有根治這些疾病的辦法。有些虛假?gòu)V告聲稱能夠根治高血壓、冠心病、糖尿病等等，這是騙人的，不能相信。
5. 長(zhǎng)期吃他汀，膽固醇會(huì)不會(huì)降的太低？
他汀可以顯著降低LDL-C水平，預(yù)防新發(fā)斑塊，并避免已有的動(dòng)脈斑塊進(jìn)一步增大；還能使粥樣斑塊變得更穩(wěn)定，不易破裂（斑塊破裂是發(fā)生急性心梗和腦梗的主要原因）。因而對(duì)于已經(jīng)發(fā)生冠心病和腦梗死的患者，長(zhǎng)期服用他汀非常重要。這些患者的LDL-C需要降低到1.8 mmol/L以下。血脂化驗(yàn)單上的所謂正常值沒(méi)有意義，不要理會(huì)它，更不要自行停藥。擅自停藥可以顯著增加發(fā)生心肌梗死和腦梗死的危險(xiǎn)。
即便冠心病患者LDL-C水平已經(jīng)低于目標(biāo)值，仍應(yīng)接受他汀治療。這些患者宜選用較低治療強(qiáng)度的他汀。治療過(guò)程中若LDL-C降低到1 mmol/L以下，可以進(jìn)一步減小他汀劑量。但是只要沒(méi)有不良反應(yīng)，所有患者均應(yīng)長(zhǎng)期服用他汀治療。
關(guān)于LDL-C最低可以降到多少，目前還沒(méi)有一致意見(jiàn)。現(xiàn)有研究顯示，將膽固醇降得更低一些，發(fā)生心腦血管疾病的危險(xiǎn)就更低。目前尚沒(méi)有發(fā)現(xiàn)把膽固醇降到很低的水平會(huì)有不利影響，并且服用中等劑量的他汀不會(huì)使膽固醇降到太低的水平，因而不必?fù)?dān)心這個(gè)問(wèn)題。當(dāng)服用他汀把膽固醇降到理想范圍內(nèi)之后，繼續(xù)服用藥物會(huì)不會(huì)使膽固醇進(jìn)一步降低？不會(huì)的，常規(guī)劑量他汀沒(méi)有這么強(qiáng)的作用，因而這種顧慮是不必要的。
6. 他汀不能與哪些心血管藥物聯(lián)合應(yīng)用？
不合理的聯(lián)合用藥可能增加他汀類藥物肝損害和肌肉損害的風(fēng)險(xiǎn)。臨床上，心血管病患者常同時(shí)應(yīng)用多種藥物，因而需注意這些藥物對(duì)于他汀代謝的影響，以降低他汀不良反應(yīng)事件的發(fā)生率。
避免聯(lián)合使用的藥物：
?吉非貝齊與洛伐他汀
?吉非貝齊與普伐他汀
?吉非貝齊與辛伐他汀
聯(lián)用時(shí)需要限制劑量的他?。?/span>
?與胺碘酮合用：洛伐他汀≤40 mg/日，辛伐他汀≤20 mg/日
?與氨氯地平合用：洛伐他汀與辛伐他汀均≤20 mg/日
?與地爾硫卓合用：洛伐他汀≤20 mg/日，辛伐他汀≤10 mg/日
?與決奈達(dá)隆合用：洛伐他汀與辛伐他汀均≤10 mg/日
?與雷諾嗪合用：洛伐他汀與辛伐他汀均≤20 mg/日
?與替格瑞洛合用：洛伐他汀與辛伐他汀均≤40 mg/日
?與維拉帕米合用：洛伐他汀≤20 mg/日，辛伐他汀≤10 mg/日
7. 怕他汀有副作用，用其他藥物降脂行不行？
不行，除非確認(rèn)有嚴(yán)重不良反應(yīng)而不能繼續(xù)使用他汀治療。雖然目前臨床應(yīng)用的降脂藥還有很多種，但其療效均不如他汀可靠?？陀^的講，目前沒(méi)有任何藥物能夠代替他汀。
少數(shù)人應(yīng)用他汀治療后的確可以出現(xiàn)某些副作用，例如肝功能異常、肌肉疼痛等，但絕大多數(shù)情況下這些副作用都比較輕微，在醫(yī)生指導(dǎo)下都能夠解決。只有極少數(shù)人不能耐受他汀治療。
8. 他汀治療會(huì)增高血糖嗎？
是的。現(xiàn)有研究顯示，長(zhǎng)期應(yīng)用他汀類藥物治療可能會(huì)增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)用大劑量他汀治療時(shí)對(duì)糖代謝的影響進(jìn)一步增加。這種不良反應(yīng)是他汀類藥物的類效應(yīng)，與應(yīng)用何種他汀無(wú)直接關(guān)系。
需要指出的是，對(duì)于確診冠心病、腦卒中和外周動(dòng)脈疾病的患者以及具有多種心血管病危險(xiǎn)因素者，應(yīng)用他汀治療的獲益是肯定的，其降低心血管事件發(fā)生率、改善遠(yuǎn)期預(yù)后的有益作用遠(yuǎn)超過(guò)因增加糖代謝異常所致的不利影響，因而不應(yīng)因?yàn)檫^(guò)度擔(dān)憂這一不良反應(yīng)而影響他汀類藥物的合理應(yīng)用。
在臨床上，無(wú)論是糖尿病高危人群還是已經(jīng)確診糖尿病的患者，只要具備他汀治療的適應(yīng)證就一定要積極應(yīng)用。對(duì)于這些患者，更應(yīng)加強(qiáng)生活方式干預(yù)，特別是要囑患者加強(qiáng)飲食控制與合理運(yùn)動(dòng)并控制體重，以降低新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。若他汀治療過(guò)程中出現(xiàn)血糖增高，可對(duì)其進(jìn)行相應(yīng)的非藥物或藥物治療。
9. 肝功能輕中度異常能用他汀治療嗎？
對(duì)于轉(zhuǎn)氨酶輕中度異常的患者，臨床醫(yī)生往往拒絕為其應(yīng)用他汀治療。這種做法是不盡合理的。對(duì)于肝功能異常的患者，應(yīng)鑒別其具體病因。若是由活動(dòng)性肝炎等嚴(yán)重肝病所致的轉(zhuǎn)氨酶升高，不應(yīng)啟動(dòng)他汀治療。但在臨床上，引起轉(zhuǎn)氨酶輕中度升高的最常見(jiàn)原因是非酒精性脂肪肝（即除外酒精和其他明確因素所致的肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過(guò)度沉積），此類患者應(yīng)用他汀治療不僅安全有效，還能改善肝臟功能。
根據(jù)國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南，不伴有肝臟損害其他證據(jù)的單純性輕中度轉(zhuǎn)氨酶升高（其中絕大多數(shù)屬于非酒精性脂肪肝）并非應(yīng)用他汀的禁忌證。相反，由于非酒精性脂肪肝與動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病具有許多共同的病理生理機(jī)制，如胰島素抵抗、氧化應(yīng)激反應(yīng)、脂代謝紊亂和脂質(zhì)過(guò)氧化等，應(yīng)用他汀治療不僅不會(huì)加重肝臟損害，反而具有潛在治療作用。
在臨床實(shí)踐中，從安全的角度上來(lái)說(shuō)，不應(yīng)將轉(zhuǎn)氨酶輕中度升高作為拒絕使用他汀的依據(jù)。若患者沒(méi)有肝腫大、黃疸、直接膽紅素升高和（或）凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)等器質(zhì)性肝損害證據(jù)，應(yīng)積極充分地使用他汀治療。此類患者在他汀治療過(guò)程中應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，在服藥4~8周后復(fù)查轉(zhuǎn)氨酶水平，只要后者無(wú)進(jìn)行性升高（≥3倍正常上限），則應(yīng)繼續(xù)用藥。
10. 應(yīng)用他汀治療時(shí)如何規(guī)避肌肉不良反應(yīng)？
概括的講，高齡、女性、體形瘦小、亞裔這4類患者在接受他汀治療時(shí)發(fā)生肌肉不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增高，這在日常臨床工作應(yīng)引起注意。由于遺傳學(xué)背景不同，我國(guó)人群對(duì)于他汀的耐受性較差，這一點(diǎn)在2013年美國(guó)成人降膽固醇治療指南中也有述及。HPS2- THRIVE研究（共納入25673例受試者，其中我國(guó)患者10932例）表明，在同等劑量他汀治療時(shí)，我國(guó)患者發(fā)生肌病的風(fēng)險(xiǎn)是歐洲患者的10倍。因此，在確定他汀治療劑量時(shí)，必須充分考慮到我國(guó)與歐美人種的差異，而不應(yīng)盲從他國(guó)指南。
在并存其他疾病時(shí)，患者對(duì)于他汀的耐受性也可能降低，進(jìn)而增加肌肉不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。例如急性感染、甲狀腺功能減退、嚴(yán)重肝腎功能減退、嚴(yán)重創(chuàng)傷等應(yīng)激狀態(tài)、糖尿病、接受大型手術(shù)等患者，應(yīng)用他汀治療時(shí)也應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)，必要時(shí)減小劑量甚至?xí)和Ｓ盟?。其中甲狀腺功能減退最值得關(guān)注。我國(guó)人群，特別是中年患者中，臨床型或亞臨床型甲狀腺功能減退較為常見(jiàn)，由于不重視該病的篩查，很多患者不能得到及時(shí)診斷。對(duì)于準(zhǔn)備啟動(dòng)他汀治療的患者，應(yīng)該將甲狀腺功能檢查作為必要的評(píng)估項(xiàng)目之一。確診甲狀腺功能減退者應(yīng)首先進(jìn)行治療，糾正甲狀腺功能后再啟動(dòng)他汀治療。
藥物之間相互作用是另一個(gè)值得關(guān)注的問(wèn)題。多種常用藥物會(huì)對(duì)他汀的藥代動(dòng)力學(xué)狀態(tài)產(chǎn)生影響，如鈣拮抗劑、卡維地洛、格列奈類、胺碘酮、普羅帕酮、酮康唑、氟康唑、紅霉素和吉非羅奇等。在應(yīng)用他汀時(shí)，應(yīng)盡量避免合并使用上述藥物，必須合用時(shí)應(yīng)評(píng)估是否需要調(diào)整他汀的種類或劑量。
11. 安裝心臟支架后為啥還要吃他??？
安裝支架的目的是將原本狹窄或閉塞的冠狀動(dòng)脈重新開(kāi)通，使血流重新通暢，從而緩解心肌缺血。但這只是通過(guò)物理或機(jī)械手段解決了冠狀動(dòng)脈狹窄的問(wèn)題，對(duì)于形成動(dòng)脈粥樣斑塊的根本機(jī)制并未產(chǎn)生影響。
很多患者常存在多處動(dòng)脈的多個(gè)斑塊，安裝支架只能解決一處或少數(shù)幾處已經(jīng)發(fā)生嚴(yán)重狹窄或閉塞的血管問(wèn)題，對(duì)其他部位的斑塊沒(méi)有任何作用。若不加強(qiáng)預(yù)防，其他斑塊還會(huì)繼續(xù)增長(zhǎng)，并形成新的缺血病變，同樣可以引起嚴(yán)重后果。因此，安裝支架后并不等于治愈了冠心病，仍然需要繼續(xù)應(yīng)用他汀、阿司匹林等藥物長(zhǎng)期治療。
安裝支架后繼續(xù)服用他汀有助于把膽固醇維持在較低的水平，避免冠狀動(dòng)脈再形成新的斑塊，對(duì)于維持安裝支架部位血管的通常也有很大幫助。
12. 老年人使用他汀的注意事項(xiàng)有哪些？
?要考慮到患者肝腎功能狀態(tài)、并存其他疾病情況、合并用藥情況、以及患者的預(yù)期壽命。由于許多老年患者常常應(yīng)用多種藥物，因此需要充分重視藥物之間的相互作用。例如老年心血管病患者常用的維拉帕米、胺碘酮等可增加他汀不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，必要時(shí)應(yīng)更換藥物、減小劑量并加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。與此同時(shí)，應(yīng)根據(jù)患者具體病情全面評(píng)估治療方案，優(yōu)先保證療效確切、且能夠改善預(yù)后的藥物，而停用或緩用那些療效不確切或僅能改善癥狀的藥物。
?大量飲酒與飲用大量西柚汁也可能增加他汀不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，需盡量避免。
?嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷或接受大型手術(shù)治療期間對(duì)他汀的耐受性更差，必要時(shí)應(yīng)考慮減量。
?高齡老人中甲狀腺功能減退患病率很高，此類患者對(duì)于他汀的耐受性更差，因此應(yīng)用他汀前應(yīng)注意檢查甲狀腺功能，必要時(shí)予以藥物治療。
?高齡老年患者較少發(fā)生嚴(yán)重的高膽固醇血癥，其主要原因是飲食攝入膽固醇量減少、肝臟合成膽固醇能力減弱，并存慢性消耗性疾病的患者尤為如此。因而多數(shù)患者經(jīng)過(guò)較低劑量的他汀治療即可使血脂達(dá)標(biāo)。
?他汀的種類與劑量的選擇需要個(gè)體化，從小劑量開(kāi)始用藥，在監(jiān)測(cè)肝腎功能和肌酸激酶的前提下合理調(diào)整藥物用量。在出現(xiàn)肌肉無(wú)力、肌肉疼痛、肌肉酸軟、肌肉僵直、運(yùn)動(dòng)時(shí)或運(yùn)動(dòng)不久后肌肉痙攣等癥狀時(shí)需及時(shí)就診，并及時(shí)復(fù)查血清肌酸激酶水平，與老年性骨、關(guān)節(jié)和肌肉疾病鑒別。
?由于現(xiàn)有的大規(guī)模臨床試驗(yàn)中較少包括80歲以上的高齡老年患者，其降脂療效與安全性尚需更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。因此，對(duì)于這一人群應(yīng)采取較為謹(jǐn)慎的干預(yù)策略：既要對(duì)所存在的血脂異常進(jìn)行干預(yù)，又不提倡使用大劑量他汀類藥物。同時(shí)，在治療過(guò)程中應(yīng)加強(qiáng)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)，對(duì)于特別是體重較輕的女性患者尤應(yīng)如此。
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