他汀不耐受是一個世界性的問題。有數(shù)據(jù)顯示，服用他汀治療者中有15％～20％可能有不同程度的他汀相關不良反應（SAAE）。而ESC/EAS共識指出，接受他汀治療的患者中，29％可能存在他汀相關的肌肉癥狀（SAMS）。
停用他汀需慎重
自1994年4S試驗以來，很多他汀試驗排除了他汀相關不良反應患者，因此這些研究中沒有顯示他汀與安慰劑之間以及低中強度和高強度他汀之間的安全性差異。但在2009年PCSK9抑制劑研究后，他汀不耐受現(xiàn)象引起了醫(yī)生和研究者的廣泛重視。
他汀不耐受會影響患者的降膽固醇治療，從而不能充分有效地降低心血管風險。這對心血管高危和極高危患者非常重要。
患者需要充分了解他汀治療的獲益以及停用他汀帶來的心血管風險。不幸的是，大多數(shù)患者對SAAE的了解多于他汀治療相關的獲益。根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)，互聯(lián)網(wǎng)上關于副作用的信息比獲益信息多好幾倍。因此，很多文章呼吁大家重視反安慰劑效應，例如去年發(fā)表于《柳葉刀》的ASCOT-LLA試驗亞組分析結果。
值得注意的是，他汀不耐受患者在采用不同方法后，超過90%仍可以接受他汀治療，包括減少劑量、改變制劑、替代療法和聯(lián)合治療，完全他汀不耐受的比例通常僅為1%～3%。因此，停用他汀應慎重。
他汀不耐受的癥狀和原因
SAMS是服用他汀者最常見的不良反應，占所有SAAE的95％，表現(xiàn)包括肌肉無力、疼痛、僵硬、壓痛、肌肉痙攣（伴或不伴CK升高）、肌炎（CK升高）和橫紋肌溶解。其中，橫紋肌溶解非常罕見，年發(fā)生率為1.6/10萬人，且常與遺傳及其他因素相關，例如肝腎疾病、伴隨用藥等。
如果患者能夠耐受這些癥狀（無或輕度CK升高），則應繼續(xù)他汀治療，因為癥狀可能是暫時的，2～4周后會消失。如果癥狀和生化指標改變逐漸加重，則應密切隨訪。
SAMS、他汀相關的新發(fā)糖尿病和ALT升高是已經(jīng)確定因果關系的副作用。而認知障礙、勃起功能障礙和睡眠障礙等，迄今尚未證實與他汀治療存在因果關系。
所有中強度他汀和所有劑量的瑞舒伐他汀的ALT升高發(fā)生率均低于0.5%，阿托伐他汀80 mg或辛伐他汀的ALT升高發(fā)生率約為1%，通常不需要停藥，減量后ALT會恢復正常。大部分病例可在2～4周后恢復到初始劑量。他汀相關的嚴重肝病風險為1/100萬。
研究表明，所有符合他汀適應證的慢性肝病患者都能從治療中獲益，安全性和有效性良好，只有在緊急情況下才應停藥。然而，由于擔心肝毒性，10％～30％的患者未接受他汀治療。
四步診斷法
Step-by-step方法可以幫助我們合理地診斷他汀不耐受。
1．問病史：何時開始的他汀治療？過去幾周中劑量有無增加？
超過70%的癥狀出現(xiàn)在用藥的前12周內(nèi)，90%在前6個月。因此，如果患者在用藥幾年后出現(xiàn)他汀不耐受的可能性較小，除非存在一個新的外部因素。
2．問家族史，詢問可能引起他汀不耐受風險增加的因素
可能導致SAMS的5種情況：
（1）新的劇烈運動，例如在啟動他汀治療的同時開始生活方式改變；
（2）甲狀腺功能減退或甲狀腺功能亢進，主要是前者；
（3）維生素D缺乏，特別是全年光照較少的情況；
（4）伴隨治療：例如抗生素、抗真菌藥物、HIV蛋白抑制劑、鈣拮抗劑、環(huán)孢菌素、胺碘酮和雷諾嗪等藥物；
（5）家族史：遺傳傾向。
3．除外反安慰劑效應，確定肌肉癥狀是否由他汀治療引起的
進行詳細的主觀和客觀檢查，特別是肌肉疼痛的特征。根據(jù)他汀肌痛臨床指標評分（表1）來判定肌肉癥狀與他汀治療的相關性。
表1 他汀肌痛臨床指標評分
4．評估患者對癥狀的耐受性，并始終明確地強調(diào)他汀治療的獲益以及停用他汀的風險
監(jiān)測CK水平，并記住以下原則：
（1）肌痛且CK≥4 ULN，停用他汀4～6周，直至疼痛消失且CK正常；
（2）肌痛可耐受且CK＜4 ULN，可考慮降低他汀劑量并繼續(xù)治療，密切監(jiān)測CK；若癥狀加重和/或CK水平升高，應停用他汀4～6周，直至疼痛消失且CK正常；
（3）若肌痛難以忍受且CK＜4 ULN，應停用他汀2～4周，直至疼痛消失且CK正常。
他汀不耐受的應對方法
與依從性良好的患者相比，他汀不耐受患者的復發(fā)性心肌梗死風險顯著升高（HR 1.50; 95%CI, 1.30–1.73），冠心病事件顯著增加（HR 1.51; 95% CI, 1.34–1.70）。對于高危和極高?；颊?，應繼續(xù)嘗試其他有效的降脂治療方法：
1．降低劑量或停藥一段時間后再次啟用/換用他汀；
2．間斷（隔日）用藥：如果選擇間斷給藥，加拿大心臟病學工作組推薦選擇阿托伐他汀和瑞舒伐他汀，兩種藥物的半衰期符合間斷給藥的需求；
3．聯(lián)用依折麥布或PCSK9抑制劑等非他汀類藥物；
4．進一步強化生活方式干預，包括合理飲食、增加運動和控制體重等；
5．輔酶Q10和維生素D能否帶來臨床獲益？尚缺乏證據(jù)。
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