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作者：郭藝芳

來源：醫(yī)學(xué)界心血管頻道

他汀常見的不良反應(yīng)主要包括4類，即肝臟、肌肉、腎臟與糖代謝不良反應(yīng)。在臨床工作中，只要嚴格掌握適應(yīng)證，注意識別可能發(fā)生不良反應(yīng)的潛在人群并采取相應(yīng)的應(yīng)對策略，可以最大程度的降低他汀治療相關(guān)不良反應(yīng)的風(fēng)險，充分發(fā)揮其治療作用。

1. 肝臟不良反應(yīng)

服用他汀治療過程中少數(shù)患者可能會出現(xiàn)血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）或（和）天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）升高。在大型臨床試驗中，其發(fā)生率約為1％~3％。多數(shù)患者僅表現(xiàn)為輕度升高，不超過正常上限（ULN）的3倍。少數(shù)情況下肝臟轉(zhuǎn)氨酶可嚴重升高。這種不良反應(yīng)屬于他汀類藥物的類效應(yīng)，各種他汀均可能發(fā)生。一般認為，單純性肝臟轉(zhuǎn)氨酶輕度升高不是肝臟損害的特異性指標，但若同時出現(xiàn)乳酸脫氫酶或膽紅素升高甚至凝血機制異常，則提示肝臟發(fā)生器質(zhì)性損害。

雖然美國認為他汀治療過程中無需常規(guī)監(jiān)測肝臟功能，但基于我國具體情況，仍建議在接受他汀治療前以及他汀治療4~8周后檢查肝臟轉(zhuǎn)氨酶。若無異常，以后每6~12個月復(fù)查一次即可。肝臟轉(zhuǎn)氨酶輕度升高（不超過3倍ULN）不是應(yīng)用他汀的禁忌證。治療過程中發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶輕度升高也不是停藥指征。若患者出現(xiàn)食欲下降、乏力等消化道癥狀甚至黃疸，需要及時進行肝功能檢查，了解是否由他汀相關(guān)的肝損害所致。他汀所致肝損害呈劑量相關(guān)性，隨著用藥劑量的增大，發(fā)生肝臟不良反應(yīng)的風(fēng)險相應(yīng)增加。因此，若無明確適應(yīng)證，不宜常規(guī)應(yīng)用大劑量高強度他汀治療。

他汀治療過程中若出現(xiàn)肝酶輕度升高，且患者無相關(guān)臨床表現(xiàn)以及肝臟損害的其他證據(jù)，無需減量或停藥，建議每4~8周重復(fù)檢測肝功能。半數(shù)以上的患者無需特殊處理其肝酶可以逐漸恢復(fù)正常。若肝酶呈現(xiàn)進行性增高且超過3倍ULN，或出現(xiàn)肝臟損害的其他臨床癥狀且無其它原因可解釋，則應(yīng)考慮減小他汀用藥劑量甚至停藥，必要時予以保肝藥物治療。

2. 肌肉不良反應(yīng)

他汀類藥物的肌肉損害是臨床上值得關(guān)注的一類不良反應(yīng)。根據(jù)其嚴重程度，可分為以下類型：

1）肌痛：表現(xiàn)為骨骼肌酸脹、疼痛或壓痛，但肌酸激酶（CK）正常；

2）肌炎：有肌肉癥狀并伴CK升高；

3）橫紋肌溶解：有肌肉癥狀并伴CK嚴重升高（超過10倍ULN）和血肌酐升高。

臨床上，他汀相關(guān)的肌肉不良反應(yīng)發(fā)生率較低，但由于極少數(shù)情況下可能導(dǎo)致嚴重后果（橫紋肌溶解），故需要加強防范。

他汀所致肌肉不良反應(yīng)的易患因素主要包括以下情況：

1）高齡，特別是女性；

2）體型瘦弱；

3）同時患有多種疾?。ㄌ貏e是腎功能不全）；

4）合并應(yīng)用多種藥物；

5）感染、創(chuàng)傷、圍手術(shù)期或劇烈運動后；

6）合并應(yīng)用可能影響他汀代謝的藥物或酗酒；

7）應(yīng)用大劑量高強度他汀；

8）特殊人群：甲狀腺功能減退、既往曾有肌病史等。

對于這些患者，需更為嚴格掌握適應(yīng)證并加強監(jiān)測，同時盡量避免應(yīng)用大劑量他汀治療。

根據(jù)“他汀類藥物安全性評價專家共識”的建議，可根據(jù)以下原則防范與處理他汀治療相關(guān)性肌肉不良反應(yīng)：

1）若患者主訴有肌肉癥狀，應(yīng)及時檢測CK并與治療前CK水平相比較。由于甲狀腺功能減退者易發(fā)生肌病，對于有肌肉癥狀者還應(yīng)檢測甲狀腺功能；

2）若患者有肌肉觸痛、壓痛或疼痛，伴或不伴CK升高，應(yīng)排除常見的原因，如劇烈運動和重體力勞動；

3）患者有肌肉觸痛、壓痛或疼痛，CK不升高或中度升高(3~10倍ULN)，應(yīng)加強隨訪并每周檢測CK水平，直至排除了藥物作用或癥狀惡化(應(yīng)及時停藥)。如果連續(xù)檢測CK呈進行性升高，應(yīng)慎重考慮減少他汀類藥物劑量或暫時停藥，然后決定是否或何時再開始他汀類藥物治療；

4）一旦患者發(fā)生橫紋肌溶解，應(yīng)立即停藥并住院進行水化治療。

為患者處方他汀后，需向其交代相關(guān)注意事項，特別要告知若出現(xiàn)肌肉酸脹疼痛或乏力等不適癥狀時及時就診，以免發(fā)生嚴重肌損害。用藥過程中若出現(xiàn)褐色尿，亦應(yīng)立即到醫(yī)院檢查。

3. 對糖代謝的不良影響

現(xiàn)有研究顯示，長期應(yīng)用他汀類藥物治療可能會增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險。基于大型臨床究資料，他汀治療組患者新發(fā)糖尿病風(fēng)險較安慰劑治療組患者增高9％。應(yīng)用大劑量他汀治療時對糖代謝的影響進一步增加。這種不良反應(yīng)是他汀類藥物的類效應(yīng)，與應(yīng)用何種他汀無直接關(guān)系。需要指出的是，對于確診ASCVD的患者以及具有多種心血管病危險因素者，應(yīng)用他汀治療的獲益是肯定的，其降低心血管事件發(fā)生率、改善遠期預(yù)后的有益作用遠超過因增加糖代謝異常所致的不利影響，因而不應(yīng)因為過度擔憂這一不良反應(yīng)而影響他汀類藥物的合理應(yīng)用。在臨床上，無論是糖尿病高危人群還是已經(jīng)確診糖尿病的患者，只要具備他汀治療的適應(yīng)證就一定要積極應(yīng)用。對于這些患者，更應(yīng)加強生活方式干預(yù)，特別是要囑患者加強飲食控制與合理運動并控制體重，以降低新發(fā)糖尿病風(fēng)險。若他汀治療過程中出現(xiàn)血糖增高，可對其進行相應(yīng)的非藥物或藥物治療。

4. 腎臟損害

雖然有報道顯示他汀治療可能導(dǎo)致腎臟損害，但在大型隨機化臨床試驗中并未發(fā)現(xiàn)此現(xiàn)象，故臨床上無需特別關(guān)注此類不良反應(yīng)。并且有資料顯示，慢性腎病患者應(yīng)用他汀治療可能會延緩腎臟病變的惡化并對心血管預(yù)后產(chǎn)生有益的影響。一般認為，慢性腎病患者可以安全的接受他汀治療，因而不是他汀治療的禁忌證，治療過程中也無需常規(guī)監(jiān)測血肌酐或尿蛋白等腎功能參數(shù)。

5. 不耐受他汀治療者的處理方法

在臨床上，少數(shù)患者經(jīng)過常規(guī)劑量他汀治療后膽固醇水平仍不能達到目標值以下，也有部分患者完全不能耐受他汀治療。對于這些患者不應(yīng)放棄治療，應(yīng)嘗試各種可行的措施追求低密度脂蛋白膽固醇的達標。由于在各類降脂藥物中，他汀具有最為充分的臨床研究證據(jù)，應(yīng)著力保證此類藥物的應(yīng)用。以下措施可供選擇：

1）更換另一種藥代動力學(xué)特征不同的他汀類藥物。研究顯示，若患者不能耐受某種他汀治療，更換另一種代謝途徑不同或藥代動力學(xué)特征不同的他汀，約50％的患者可以良好的耐受。因此，不能因為患者不能耐受一種他汀就完全放棄他汀治療；

2）減少他汀類藥物劑量或改為隔日一次用藥。他汀類藥物的不良反應(yīng)呈劑量依賴性，不能耐受較大劑量他汀的患者，通過減少用藥劑量或改為隔日一次用藥，可以使很多患者耐受治療；

3）換用其他種類藥物（如依折麥布）替代。若經(jīng)過反復(fù)嘗試，患者確實不能耐受他汀，可考慮用其他種類的降脂藥物替代，如膽固醇吸收抑制劑、貝特類、煙酸類等；

4）進一步強化生活方式治療。生活方式干預(yù)是治療血脂異常的重要而有效的措施，對于不能耐受他汀治療的患者更應(yīng)強化生活方式干預(yù)，以降低對于藥物治療的需求；

5）若患者需要使用但不能耐受大劑量他汀類藥物治療，可考慮聯(lián)合用藥治療。

由于他汀與貝特類藥物聯(lián)合應(yīng)用時發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險也會進一步增高，因此對于需要聯(lián)合用藥者建議首選中小劑量他汀類藥物聯(lián)合依折麥布。后一種聯(lián)合方案可以顯著改善降膽固醇效果，但不會顯著增加不良反應(yīng)風(fēng)險。