2015-03-02 15:04來(lái)源：
丁香園作者：guofangfang
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乳糜瀉是由膳食中谷蛋白誘導(dǎo)產(chǎn)生的自身免疫性疾病。其全球的患病率約為 1%。近年來(lái)乳糜瀉的診斷率明顯增加，這可能是由于社會(huì)認(rèn)識(shí)度的增加、診斷工具的優(yōu)化或其發(fā)病率的增加。當(dāng)前乳糜瀉的治療主要為嚴(yán)格的無(wú)麩質(zhì)飲食（GFD）。近日，發(fā)表于 Gastroenterology 的一篇綜述，總結(jié)了乳糜瀉診斷和治療的新進(jìn)展。
一、臨床特征
乳糜瀉患者臨床上包括經(jīng)典癥狀（包括腹瀉、脂肪瀉、體重減輕或生長(zhǎng)障礙等）、非經(jīng)典癥狀（表現(xiàn)為明顯的胃腸道和 / 或腸外癥狀），也有患者無(wú)自覺(jué)癥狀。乳糜瀉臨床表現(xiàn)多樣化，因此醫(yī)生應(yīng)對(duì)其潛在的癥狀加以重視。同其他自身免疫性疾病一樣，其發(fā)病人口似乎也有所增加（從 50 年前的 0.2% 到目前的 0.9%）。表 1 給出了乳糜瀉相關(guān)癥狀及高風(fēng)險(xiǎn)因素。
1、胃腸道癥狀
乳糜瀉的典型表現(xiàn)在幼兒中比較常見(jiàn)，主要是由吸收不良引起的胃腸道癥狀（如慢性腹瀉、腹痛、腹脹、生長(zhǎng)遲緩或體重降低），有些患者還出現(xiàn)便秘。在青少年和成人中臨床表現(xiàn)往往不典型，有時(shí)被誤診為腸易激綜合征。有些患者沒(méi)有任何明顯的胃腸道癥狀，僅有營(yíng)養(yǎng)缺乏（最常見(jiàn)為缺鐵）。
2、腸外癥狀
乳糜瀉有許多腸外表現(xiàn)（見(jiàn)表 1），有多達(dá) 9% 的患者發(fā)展為肝炎（表現(xiàn)為不明原因的轉(zhuǎn)氨酶升高），而在開(kāi)展 GFD 治療 6?12 個(gè)月后癥狀可消失。還有報(bào)道顯示肌痛或關(guān)節(jié)痛，且并不能通過(guò) GFD 而完全改善。年輕患者其早期動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)性可能增加。
不育和流產(chǎn)也被認(rèn)為是乳糜瀉未正規(guī)治療的并發(fā)癥，近期的一項(xiàng) meta 分析也證實(shí)了該研究。然而也有研究顯示乳糜瀉女性患者的不育幾率并不比普通人群高。
周圍神經(jīng)病變、癲癇、運(yùn)動(dòng)失調(diào)和認(rèn)知功能受損都在乳糜瀉患者中有較多報(bào)道，成人發(fā)病率較兒童患者低。高達(dá)三分之一的成人患者有精神疾病史，如抑郁癥或人格改變，以及較少見(jiàn)的精神病等。
有關(guān)乳糜瀉導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)紊亂的可能機(jī)制尚未明確?；颊唛_(kāi)展 GFD 后慢性神經(jīng)的變化似乎并未消失。還應(yīng)注意的是，許多表現(xiàn)神經(jīng)癥狀的患者并不滿足乳糜瀉的診斷標(biāo)準(zhǔn)。
3、營(yíng)養(yǎng)缺乏
乳糜瀉患者經(jīng)常伴有營(yíng)養(yǎng)缺乏，其中缺鐵在多達(dá)一半的初診成年人中出現(xiàn)，也是疾病的一個(gè)篩選指標(biāo)。GFD 可使患者缺鐵性貧血在 6-12 個(gè)月內(nèi)恢復(fù)，而鋅可以在數(shù)周內(nèi)得到恢復(fù)。已有報(bào)道患者的神經(jīng)系統(tǒng)疾病與維生素 B12、葉酸、銅和維生素 D 的吸收不良相關(guān)。
4、相關(guān)的自身免疫性疾病
自身免疫性甲狀腺疾病和 1 型糖尿病是與乳糜瀉患者中最常見(jiàn)的自身免疫性疾病。約 10％的 1 型糖尿病和約 7％的自身免疫性甲狀腺疾病患者伴發(fā)乳糜瀉。另外，20 歲以前患有乳糜瀉的患者，其 1 型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加 2.4 倍。自身免疫性甲減在患者中的患病率是正常人的 4 倍。
乳糜瀉、1 型糖尿病和自身免疫性甲狀腺疾病，均與 HLA 風(fēng)險(xiǎn)等位基因（即 HLA-DQ2 和 / 或 DQ8）相關(guān)聯(lián)。乳糜瀉患者中自身免疫性肝炎或原發(fā)性膽汁性肝硬化的發(fā)病率也較高。GFD 會(huì)導(dǎo)致其他自身免疫性疾病風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)較少。
5、隱性癥狀的篩查
相當(dāng)一部分患者是無(wú)癥狀的，疾病的診斷借助其遺傳風(fēng)險(xiǎn)或乳糜瀉相關(guān)疾病。無(wú)癥狀的患者是否應(yīng)篩查和治療，目前還存在爭(zhēng)議。積極檢查和治療的原則是為了預(yù)防未經(jīng)治療的乳糜瀉產(chǎn)生長(zhǎng)期的并發(fā)癥。然而，對(duì)疾病的診斷和后續(xù) GFD 的治療又要投入一定的經(jīng)濟(jì)和心理成本。因此，我們需要更全面的數(shù)據(jù)，來(lái)證實(shí)篩查高危及無(wú)癥狀乳糜瀉人群的效益比，進(jìn)而得出合理的篩查方案。
二、診斷
在 20 世紀(jì) 50 年代，乳糜瀉仍基于吸收不良的臨床癥狀進(jìn)行診斷。經(jīng)口腔腸粘膜活檢（1955-1956 年）的發(fā)展使其診斷模式發(fā)生重大變化，到 20 世紀(jì) 80 年代，敏感性和特異性的血清學(xué)試驗(yàn)又促進(jìn)了診斷的發(fā)展。目前來(lái)說(shuō)，當(dāng)懷疑患者有乳糜瀉時(shí)，應(yīng)首先進(jìn)行腸活檢分析以確診。
1、組織學(xué)特點(diǎn)
腸道內(nèi)窺鏡可以識(shí)別腸病相關(guān)的黏膜改變，從而對(duì)患者的病情進(jìn)行評(píng)估。研究顯示靛藍(lán)胭脂紅或亞甲藍(lán)色素可提高內(nèi)窺鏡標(biāo)記，實(shí)現(xiàn)對(duì)絨毛的可視化和對(duì)片狀萎縮性區(qū)域進(jìn)行鑒定。
黏膜損傷一般在近端小腸比較明顯，遠(yuǎn)端輕微或無(wú)損傷?；顧z的位置、數(shù)量和質(zhì)量都可能會(huì)影響診斷率。多達(dá) 70% 的病例有斑片狀粘膜損傷。最近的研究估計(jì)，多達(dá) 13% 的患者有特征性腸病，且只局限于十二指腸球部。為了提高診斷的準(zhǔn)確性，應(yīng)采集 5 個(gè)以上的十二指腸活檢組織，且球部的組織應(yīng)單獨(dú)標(biāo)記。
在光鏡下，病變的組織學(xué)表現(xiàn)為：絨毛平坦或萎縮，隱窩增生，上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞（IELs）數(shù)目增加（尤其在絨毛尖端），固有層單核細(xì)胞浸潤(rùn)，以及上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)異常。然而，患者腸道組織學(xué)的變化，并非乳糜瀉所特異。IELs 數(shù)量的增加和血清學(xué)陽(yáng)性，僅表明患者為可疑乳糜瀉。
2、血清學(xué)特點(diǎn)
20 世紀(jì) 80 年代起，開(kāi)始對(duì)患者開(kāi)展血漿特異性抗體的鑒定，免疫球蛋白 A（IgA）和抗麥膠蛋白 IgG（AGA）均與疾病相關(guān)，但對(duì)于乳糜瀉敏感性和特異性較低。之后，肌內(nèi)膜（EmA）抗體 IgA 被發(fā)現(xiàn)是乳糜瀉的高敏感和特異性標(biāo)記. 進(jìn)一步的研究確定了泛素化酶 tTG 可作為與 EmA 反應(yīng)的自身抗原，從而促使檢測(cè)抗 tTG 的 ELISA 試劑盒的開(kāi)發(fā)。
最近，便捷的抗 tTG 測(cè)試已經(jīng)開(kāi)始用于快速鑒定疾病，患者從指尖采集少量血液即可實(shí)現(xiàn)，這些測(cè)試較為可靠，并為患者所接受。但是，患者的血清學(xué)檢查和十二指腸活檢仍不可避免。
因此，一些有價(jià)值的血清學(xué)標(biāo)記已常規(guī)用于乳糜瀉的診斷和監(jiān)測(cè)。然而，2％-3％的乳糜瀉患者血清學(xué)試驗(yàn)陰性，且抗體滴度較低。最近的一項(xiàng)多國(guó)研究評(píng)估了 IgA-tTG 的敏感性，其結(jié)果令人失望（62％-92％）。盡管如此，同時(shí)或連續(xù)測(cè)定 IgA-TTG 和 / 或 IgG-DGP 可作為乳糜瀉最有效的預(yù)測(cè)因子。
3、膠囊內(nèi)窺鏡
膠囊內(nèi)窺鏡是用于評(píng)估乳糜瀉和鑒定并發(fā)癥的替代方法。相比于常規(guī)內(nèi)鏡，其能更精確地鑒定乳糜瀉標(biāo)記物，還能夠識(shí)別損壞粘膜的片狀分布，但主要限制是無(wú)法活檢。目前，使用膠囊內(nèi)鏡診斷僅限于拒絕上消化道內(nèi)鏡檢查的患者，及評(píng)估隱性癥狀的患者等。
4、遺傳學(xué)檢查
幾乎所有乳糜瀉患者表現(xiàn) II 類 HLA DQ2 和 / 或 DQ8 型，但這些單倍型的個(gè)體中只有 3% 發(fā)展乳糜瀉. HLA 型分析具有較高的陰性預(yù)測(cè)值（>99%）。對(duì)于有家族史的高危人群，可用遺傳分析來(lái)排除乳糜瀉，但需要進(jìn)一步的測(cè)試。
5、無(wú)麩質(zhì)飲食患者的診斷
常從患者的血清學(xué)試驗(yàn)（抗 -tTG 和 / 或 DGP）和 HLA 分型開(kāi)始，從血清學(xué)試驗(yàn)陽(yáng)性結(jié)果支持乳糜瀉的診斷，并提示需要十二指腸活檢。HLA DQ2 或 DQ8 陰性的患者排除乳糜瀉。如果血清學(xué)分析為陰性，但個(gè)體是 HLA DQ2 或 DQ8 的攜帶者，可考慮對(duì)患者開(kāi)展麩質(zhì)飲食試驗(yàn)。
6、缺乏活檢的診斷可行性
小腸粘膜活檢一直被認(rèn)為是乳糜瀉診斷的關(guān)鍵。由于新的血清學(xué)檢測(cè)大幅提高了診斷的準(zhǔn)確度，有研究人員推測(cè)乳糜瀉診斷可能不需活檢分析。有研究對(duì)病例進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)不活檢在有癥狀的患者中是可以接受的，患者的免疫測(cè)定中有 2-3 個(gè)陽(yáng)性結(jié)果可高度預(yù)測(cè)乳糜瀉。
由歐洲肝病和營(yíng)養(yǎng)協(xié)會(huì)產(chǎn)生的共識(shí)指南提出了三重測(cè)驗(yàn)的策略，以避免兒童腸道活檢。患者存在臨床癥狀、tTG 的 IgA 抗體高于正常值上限 10 倍、抗 EmA 試驗(yàn)陽(yáng)性且具有 HLA DQ2 單倍型的患者，在缺乏活檢的情況下也可診斷為乳糜瀉。
2012 年以來(lái)，已經(jīng)提出和出版了有關(guān)乳糜瀉診斷的 4 項(xiàng)指南。表 2 總結(jié)了這些準(zhǔn)則的有關(guān)特點(diǎn)的比較研究。所有準(zhǔn)則均強(qiáng)調(diào)活檢和血清學(xué)分析聯(lián)合使用。然而，有關(guān)血清學(xué)試驗(yàn)和 HLA 型的分析還存在一些差異。
三、治療
1、飲食療法
治療乳糜瀉唯一有效的是 GFD，可減輕臨床癥狀和發(fā)病率，并增加患者的營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)（如體重和骨密度）。然而，患者的低滿意度、高成本、癥狀持續(xù)及腸損傷的組織學(xué)跡象，表明 GFD 并非是最佳選擇。盡管如此，由于缺乏有效的替代和輔助療法，GFD 目前仍是首選。
為保證 GFD 的有效性，所有的小麥（面筋）、黑麥（黑麥堿）、大麥產(chǎn)品必須嚴(yán)格避免。但由于無(wú)麩質(zhì)食品存在無(wú)意或潛在的麩質(zhì)污染，仍無(wú)法實(shí)現(xiàn)完全無(wú)麩質(zhì)。高度限制飲食，以及無(wú)意接觸麩質(zhì)帶來(lái)的負(fù)面影響，是病人滿意度低和社會(huì)負(fù)擔(dān)的主要因素。
此外，GFD 可因此營(yíng)養(yǎng)不足，并導(dǎo)致新的癥狀。最常見(jiàn)的是便秘，其他還有 B 族維生素缺乏及脂肪和碳水化合物升高，導(dǎo)致患者體重增加。因此患者在診斷為乳糜瀉后，應(yīng)接受專業(yè)的飲食咨詢。
2、非飲食療法
局部或全身皮質(zhì)類固醇或免疫調(diào)節(jié)劑主要應(yīng)用于難治性乳糜瀉。由于我們對(duì)乳糜瀉發(fā)病機(jī)制的理解遠(yuǎn)比其他自身免疫性疾病更詳細(xì)，因此許多治療靶點(diǎn)是可用的。
相關(guān)研究包括開(kāi)發(fā)試劑降解或改變飲食中的麩質(zhì)、防止麩質(zhì)肽越過(guò)上皮屏障、抑制 tTG- 誘導(dǎo)的醇溶蛋白肽增強(qiáng)或阻止醇溶蛋白與 HLA DQ2 結(jié)合等?；诿庖叩牟呗灾饕欠乐?T 細(xì)胞活化，或減輕固有和適應(yīng)性免疫反應(yīng)。
目前只有兩種試劑進(jìn)入晚期 2 階段臨床試驗(yàn)。ALV003（重組的麩質(zhì)特異性蛋白酶）可減少麩質(zhì)飲食 6 周后引發(fā)的小腸粘膜損傷。 Larazotide 乙酸鹽，一種口服肽，其調(diào)節(jié)腸緊密連接，減輕患者癥狀。關(guān)于這些藥物的安全性和有效性，正在開(kāi)展進(jìn)一步的研究。
四、監(jiān)控
乳糜瀉是一個(gè)影響多器官的終身性炎癥，因此患者應(yīng)定期隨訪?；颊弑辉\斷為乳糜瀉后，應(yīng)評(píng)估是否存在自身免疫性疾病（如甲狀腺及肝?。笆欠翊嬖阼F、維生素 D 和維生素 B12 等的缺乏。
多種指南達(dá)成共識(shí)，患者第一年確診后應(yīng)至少?gòu)?fù)查兩次，監(jiān)測(cè)癥狀、飲食習(xí)慣、營(yíng)養(yǎng)、身體質(zhì)量指數(shù)和血清學(xué)特征。骨密度降低是乳糜瀉較常見(jiàn)的腸外表現(xiàn)之一，一般建議 DXA 評(píng)估診斷一年后進(jìn)行。
有關(guān)乳糜瀉監(jiān)測(cè)較為爭(zhēng)議的問(wèn)題是重復(fù)內(nèi)鏡活檢分析的作用和時(shí)間。在患者確診并進(jìn)行 GFD 后 6 個(gè)月至 2 年，進(jìn)行腸道活檢分析以評(píng)估病人對(duì)治療的反應(yīng)。然而，腸道愈合往往是緩慢的，且與年齡有關(guān)。此外，持久性腸病也不能預(yù)測(cè)長(zhǎng)期的預(yù)后。但毫無(wú)疑問(wèn)，腸活檢是對(duì)持續(xù)性癥狀進(jìn)行評(píng)估的一個(gè)重要途徑。
五、無(wú)反應(yīng)性乳糜瀉（NRCD）
NRCD 指患者堅(jiān)持至少 12 個(gè)月的 GFD 后，仍表現(xiàn)為持續(xù)性或復(fù)發(fā)性癥狀和體征，或?qū)嶒?yàn)室檢查與活躍乳糜瀉一致。相當(dāng)一部分乳糜瀉患者進(jìn)展為 NRCD。NRCD 的病因多樣，對(duì)其徹底和系統(tǒng)的評(píng)估需要為每個(gè)患者確定正確的診療計(jì)劃。最重要的是確診乳糜瀉，這可能需要 HLA 分型，尤其是對(duì)血清學(xué)測(cè)試持續(xù)陰性的乳糜瀉患者。
NRCD 的最常見(jiàn)的原因仍與飲食相關(guān)，最常見(jiàn)的是持續(xù)或間歇性的谷蛋白攝入。持久性的 tTG IgA 抗體或其它標(biāo)記物水平增加往往是接觸谷蛋白的一個(gè)指標(biāo)。其它飲食因素（如 FODMAPs）也可以引起 NRCD。小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)使得乳糜瀉更為復(fù)雜，且與患者的腹脹、脹氣或腹瀉相關(guān)。
若 NRCD 的飲食因素被排除，應(yīng)對(duì)患者開(kāi)展小腸活檢。對(duì)于腹瀉患者，應(yīng)關(guān)注是否為鏡下結(jié)腸炎（在患者中占 4%）。組織學(xué)檢查為正?；蚪咏Ｕ撸赡転槟c易激綜合征、顯微鏡性結(jié)腸炎、小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)、胰腺外分泌功能不全以及食物過(guò)敏或不耐受等。十二指腸絨毛萎縮和其他組織學(xué)特征增加了難治性乳糜瀉的可能性。
六、難治性乳糜瀉（NCD）
RCD 指患者在≥12 個(gè)月的嚴(yán)格 GFD 后，仍表現(xiàn)為持續(xù)性或復(fù)發(fā)性小腸絨毛萎縮伴吸收不良，且排除導(dǎo)致絨毛萎縮的淋巴瘤或其他因素。 RCD 占 NRCDs 的一小部分（約 10%），嚴(yán)重腹瀉和消瘦的 NRCD 患者 RCD 風(fēng)險(xiǎn)增加。
RCD 可分為兩種類型，其特征分別為異常數(shù)量的 IELs（缺乏譜系分化表面標(biāo)記如 CD4、CD8 或 IL-2 受體，但對(duì)細(xì)胞質(zhì) CD3 有陽(yáng)性反應(yīng)）缺失（I 型）或存在（II 型）。I 型 RCD 在美國(guó)較常見(jiàn)，而 II 型 RCD 在歐洲占主導(dǎo)。
I 型 RCD 和 II 型患者的預(yù)后明顯不同。I 型 RCD 表現(xiàn)為嚴(yán)重的癥狀和吸收障礙，但生存期并未明顯降低；該病常局部用類固醇和布地奈德治療。用全身激素和免疫抑制劑治療應(yīng)用較少，也可用生物活性劑（例如，潑尼松，硫唑嘌呤，或英夫利昔）?；颊邞?yīng)堅(jiān)持嚴(yán)格的 GFD 并在必要時(shí)補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)。
而 II 型 RCD 患者的五年死亡率約 50%。該疾病通?？砂l(fā)展為腸病相關(guān)性 T 細(xì)胞淋巴瘤、潰瘍性空腸 - 回腸炎、嚴(yán)重的吸收障礙與腸衰竭以至于需要全腸外營(yíng)養(yǎng). 其最初的治療方法與 I 型 RCD 相同，但很少對(duì)患者有效。目前倡導(dǎo)應(yīng)用細(xì)胞毒性治療化療劑如克拉屈濱（2- 氯脫氧腺苷），但目前尚無(wú)有效的對(duì)照試驗(yàn)。
七、惡變
一項(xiàng)研究表明，由于乳糜瀉的惡性可能性增加，成年患者死亡風(fēng)險(xiǎn)隨之增加。有研究證實(shí)乳糜瀉與小腸腺癌、非霍奇金淋巴瘤（具體而言為腸病相關(guān)性 T 細(xì)胞淋巴瘤，EATL）等相關(guān)。
非霍奇金淋巴瘤是最常見(jiàn)乳糜瀉相關(guān)惡性腫瘤。近期一些較全面的病例分析表明，乳糜瀉患者患有非霍奇金淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加 2-3 倍，診斷后的第一年惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)最高，5 年后降至正?；蚪咏?。
小腸腺癌在一般人群中較為罕見(jiàn)（發(fā)病率約 1/100000），但乳糜瀉患者的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加了 10 倍以上。小腸腺癌與難治性乳糜瀉并不相關(guān)。乳糜瀉患者出現(xiàn)不明原因的消化道出血、新的或持續(xù)性貧血或梗阻癥狀，應(yīng)及時(shí)應(yīng)用磁共振小腸或膠囊內(nèi)鏡仔細(xì)開(kāi)展小腸檢查。
EATL 與乳糜瀉的相關(guān)性是最大的，超過(guò)一半的 EATL 患者伴有乳糜瀉。I 型 EATL 與難治性乳糜瀉相關(guān)，占西方國(guó)家患者的 80%。II 型 EATL 特征不顯著，且與乳糜瀉或 HLA 單倍型 DQ2 或 DQ8 不相關(guān)。僅有不到 25％的 EATL 患者存活 5 年以上。
盡管乳糜瀉患者出現(xiàn)某些惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加，但患者死亡最常見(jiàn)的原因仍與普通人群無(wú)異：心血管疾病，結(jié)腸癌，乳腺癌（女性），前列腺癌（男性）等。所以，并沒(méi)有針對(duì)乳糜瀉篩查特定癌癥的指南。
展望
在過(guò)去的十年中，我們對(duì)于乳糜瀉的認(rèn)識(shí)進(jìn)一步深化，其在生命的各階段產(chǎn)生，具有不同的地域分布，是一種常見(jiàn)的自身免疫性疾病。對(duì)于病因與遺傳因素的了解也促進(jìn)了診斷工具開(kāi)發(fā)和改進(jìn)。
在未來(lái)十年，我們面臨的挑戰(zhàn)包括提供廉價(jià)易得的無(wú)麩質(zhì)飲食來(lái)減少治療的負(fù)擔(dān)，同時(shí)也要進(jìn)一步研究非飲食療法以提高治療效果。通過(guò)對(duì)兒童期高危因素的糾正來(lái)預(yù)防疾病，以及通過(guò)誘導(dǎo)機(jī)體對(duì)谷蛋白的免疫耐受，也是重要的長(zhǎng)期目標(biāo)。
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