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臨床資料

一、病例特點

患者男性，41歲，漢族，主因'進(jìn)行性行走不穩(wěn)伴言語不利1年半'于2018年7月5日入住中日友好醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科病房?；颊哂?016年12月左右無明顯誘因下自覺容易疲勞，雙腿發(fā)軟。2017年1月開始出現(xiàn)行走不穩(wěn)，走路時左右搖晃，呈醉酒樣。此后行走不穩(wěn)漸加重，并出現(xiàn)持物不準(zhǔn)不穩(wěn)，講話費力，呈吟詩樣?；颊咦园l(fā)病以來無明顯頭暈、尿便障礙、飲水嗆咳、睡眠行為異常、慢性腹瀉及皮炎等癥狀。后患者就診于上海某三甲醫(yī)院，行頭顱MRI提示小腦萎縮，頭部多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體PET成像提示雙側(cè)尾狀核、雙側(cè)殼核前部和后部多巴胺分布未見異常，遺傳性小腦共濟(jì)失調(diào)基因檢測未見明顯突變，診斷為多系統(tǒng)萎縮-小腦型（cerebellar type multiple systemic atrophy，MSA-C），給予司來吉蘭、金剛烷胺等藥物治療?；颊叻蒙鲜鏊幬?個月后癥狀無明顯改善便自行停藥。隨后患者輾轉(zhuǎn)于多家醫(yī)院均未獲得明確診斷。患者既往于2年前曾接觸易燃易爆酸性染料，約半年時間。平素飲食以面食（面條、饅頭等）居多，吸煙飲酒史20余年，已戒除。否認(rèn)CA等家族性遺傳病史。入院后體檢：日常生活能力基本不受影響，但不能完成精細(xì)活動。臥位血壓106/71 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），立位血壓（3 min）112/72 mmHg。意識清楚，中度構(gòu)音障礙（小腦語言），雙側(cè)腱反射活躍，雙側(cè)病理征未引出。雙側(cè)指鼻試驗及跟膝脛試驗不穩(wěn)準(zhǔn)，走路呈寬基底步態(tài)，羅姆伯格征睜閉眼均不穩(wěn)。余內(nèi)科及神經(jīng)系統(tǒng)體檢未見明顯異常。

二、實驗室檢查

血、尿、便常規(guī)，生化全套，凝血六項（凝血酶原時間、凝血酶原活動度、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值、活化部分凝血酶原時間、纖維蛋白原定量、D-二聚體），心肌梗死四項（肌酸激酶同工酶、肌紅蛋白、肌鈣蛋白、B型鈉尿肽），抗核抗體譜及抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體，腫瘤標(biāo)志物，甲狀腺功能，銅藍(lán)蛋白，血清維生素E水平，白細(xì)胞介素組合（IL-1、2、6、8、10）以及免疫球蛋白抗體+補(bǔ)體均正常。傳染病檢測未發(fā)現(xiàn)乙型肝炎、梅毒、人類免疫缺陷病毒感染等傳染性疾病。腰椎穿刺測腦脊液壓力為80 mmH₂O（1 mmH₂O=0.009 8 kPa），腦脊液蛋白定量為0.494 g/L（正常值0.15~0.45 g/L），IgG定量為68 mg/L（正常值<40 mg/L）。腦脊液未見腫瘤細(xì)胞，TORCH、寡克隆區(qū)帶、神經(jīng)副腫瘤抗體（包括抗Yo、鋅指蛋白4、超氧化物歧化酶1、腦表皮生長因子跨膜蛋白、谷氨酸脫羧酶65等抗小腦神經(jīng)元抗體）、自身免疫性腦炎抗體均未見異常。血尿毒物分析未檢出重金屬、農(nóng)藥及其他毒物。血人類白細(xì)胞抗原（HLA）-DQ2位點呈陽性，IgA型抗麥膠蛋白抗體（anti-gliadin antibodies，AGA）定性為陽性（圖1A），IgA型AGA定量為39.39 RU/ml（正常值<25.00RU/ml），抗谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶（transglutaminase，TG）抗體陰性，抗肌內(nèi)膜抗體陰性。HLA基因型和麩質(zhì)敏感性腸病相關(guān)抗體檢測由杭州歐蒙醫(yī)學(xué)檢驗所進(jìn)行，HLA-DQ2/DQ8采用DNA微陣列法，麩質(zhì)敏感性腸病相關(guān)抗體定性和定量檢測采用間接免疫熒光法和酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法。

圖1 間接免疫熒光法提示患者血清IgA型抗麥膠蛋白抗體陽性（A，綠色圓形熒光，箭頭） ×20；頭顱磁共振成像提示患者小腦蚓部及雙側(cè)半球明顯萎縮，第四腦室擴(kuò)大（B、C）

Figure 1 Indirect immunofluorescence staining showed seropositive IgA type anti-gliadin antibodies (A, green round fluorescence) ×20; Brain magnetic resonance imaging exhibited cerebellar vermis and hemispheres atrophy, with 4th ventricular dilatation (B, C)

三、影像學(xué)和神經(jīng)電生理檢查

患者頭顱MRI（2018年4月3日，外院）提示小腦蚓部及雙側(cè)半球萎縮（圖1B、圖1C）。單光子發(fā)射計算機(jī)斷層掃描（SPECT）示雙側(cè)小腦血流灌注減低，左側(cè)為著（圖2）。頸椎MRI和胸部CT均未見明顯異常。神經(jīng)傳導(dǎo)及針極肌電圖未見感覺運(yùn)動軸索性神經(jīng)病，肛門括約肌及尿道括約肌肌電圖未見特征性改變，皮膚交感反射未見異常。

圖2 患者行單光子發(fā)射計算機(jī)斷層掃描，示雙側(cè)小腦血流灌注減低，左側(cè)為著，大腦半球散在灌注缺失（紅色區(qū)域減少或消失，參見圖片右上角比色條）

Figure 2 Single photon emission computed tomography exhibited diffused hypoperfusion in bilateral cerebellum, and scattered perfusion reduction in both cerebral hemispheres of the patient (decrease of red locations, see color bar on the right side)

四、十二指腸活體組織檢查

患者于2018年7月31日行內(nèi)窺鏡十二指腸活體組織檢查，于十二指腸球部9點和12點兩個位置分別取腸黏膜標(biāo)本4塊。其中1塊十二指腸黏膜呈慢性炎癥性改變，部分絨毛呈輕度萎縮（圖3A），上皮細(xì)胞內(nèi)可見淋巴細(xì)胞浸潤，免疫組織化學(xué)染色顯示CD₃₊ CD₄₊T淋巴細(xì)胞浸潤（圖3B），未見隱窩增生。

圖3 患者十二指腸活體組織檢查病理結(jié)果。A：HE染色示腸絨毛輕度萎縮×100；B：CD₃免疫組織化學(xué)染色示腸絨毛可見T淋巴細(xì)胞浸潤×200

Figure 3 Histopathological findings in duodenal biopsy. A: Hematoxylin-eosin staining showed mild villus atrophy ×100; B: CD₃ immunohistochemical staining (brown) identified T lymphocytic infiltration in the intestinal villus ×200

五、治療及預(yù)后

患者于2018年7月14日開始啟動無麩質(zhì)飲食（GFD），自覺停止接觸麩質(zhì)后行走不穩(wěn)及構(gòu)音不清等癥狀逐漸好轉(zhuǎn)。為進(jìn)一步清除AGA，患者于2018年8月1日接受靜脈注射丙種球蛋白0.4 g·kg^－1·d^－1，連續(xù)5 d治療。同時輔以口服丁苯肽、輔酶Q₁₀、甲鈷胺及尼麥角林改善神經(jīng)元功能等治療，隨訪2個月余患者小腦言語、走路不穩(wěn)及日?；顒舆M(jìn)一步改善，可獨自駕車長途旅行。神經(jīng)系統(tǒng)體檢提示構(gòu)音障礙、指鼻和跟膝脛試驗不穩(wěn)及羅姆伯格征較入院時均有明顯好轉(zhuǎn)。復(fù)查IgA型AGA定量為46.23 RU/ml（正常值<25.00 RU/ml）。

討論

乳糜瀉亦稱麥膠敏感性腸病或谷蛋白病，由古希臘醫(yī)生Aretaeos首次描述，Gee^[7]于1888年再次報道。然而，直到1953年方被荷蘭兒科醫(yī)生Dicke等^[8]推廣于世。乳糜瀉為一類具有遺傳易患性個體攝入谷蛋白后，導(dǎo)致不同系統(tǒng)產(chǎn)生過度免疫反應(yīng)的自身免疫性疾病，可累及多個臟器，主要表現(xiàn)為腸病、皰疹樣皮炎和神經(jīng)系統(tǒng)疾病^[9]。作為乳糜瀉神經(jīng)系統(tǒng)損害最常見的類型，GA最初的定義為谷蛋白敏感的血清學(xué)標(biāo)志物AGA陽性的特發(fā)性散發(fā)共濟(jì)失調(diào)^[1]，后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)GA的發(fā)病是小腦浦肯野細(xì)胞上的抗原成分與谷蛋白存在交叉免疫反應(yīng)所致^[10]。目前已知，歐美人群乳糜瀉的發(fā)病與人類HLA Ⅱ類分子強(qiáng)烈相關(guān)，其中約90%的乳糜瀉患者攜帶HLA-DQ2，而在GA患者中，該基因型約占70%，也就是說HLA-DQ2陽性為診斷GA的充分非必要條件^[9]。此外，少數(shù)患者可能攜帶HLA-DQ8^[9]。本例患者HLA-DQ2呈陽性，提示中國人群GA可能與歐美人群相似，同樣攜帶HLA-DQ2基因型。

GA通常表現(xiàn)為單純的CA，多數(shù)患者起病隱匿，緩慢進(jìn)展；平均發(fā)病年齡53歲（略晚于乳糜瀉患者），男女均可患病。臨床上幾乎全部患者均表現(xiàn)為步態(tài)共濟(jì)失調(diào)，肢體（尤其是下肢）共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙、眼震及其他小腦眼征亦較為常見^[9,11]。少數(shù)患者可伴有肌陣攣、舞蹈癥、腭肌震顫、眼陣攣肌陣攣綜合征等運(yùn)動癥狀。多達(dá)60%的GA患者同時存在長度依賴的感覺運(yùn)動軸索性神經(jīng)病^[11]。影像學(xué)上，大約60%的GA患者頭顱MRI提示小腦萎縮，但全部患者均存在以小腦蚓部為主的磁共振波譜異常（N-乙酰天冬氨酸/肌酸比例顯著下降），提示GA患者小腦在發(fā)生結(jié)構(gòu)性病變之前已經(jīng)存在功能異常^[11,12]。本例患者即以步態(tài)共濟(jì)失調(diào)為首發(fā)及主要表現(xiàn)，病程上緩慢進(jìn)展，逐漸出現(xiàn)肢體共濟(jì)失調(diào)及小腦語言，頭顱MRI提示小腦蚓部及半球萎縮，與以往歐美文獻(xiàn)報道相符。除此之外，本例SPECT提示小腦彌漫性灌注減低，在以往病例中罕有報道，這一異常是否提示GA的發(fā)病存在血管因素（如血管炎機(jī)制）參與尚需進(jìn)一步研究。

小腸活體組織檢查為診斷乳糜瀉的金標(biāo)準(zhǔn)，為提高檢出率，一般建議進(jìn)行十二指腸多處取檢。其典型病理表現(xiàn)包括：（1）絨毛部分或完全萎縮；（2）隱窩增生；（3）上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞或漿細(xì)胞浸潤（>25/100個腸細(xì)胞）^[13]。與乳糜瀉不同的是，GA患者腹瀉、脹氣等胃腸道癥狀不足10%，但超過1/3患者的十二指腸活體組織檢查可發(fā)現(xiàn)與乳糜瀉類似的腸道病變^[11,14]。我們對本例患者十二指腸共取檢4處，其中1處病理發(fā)現(xiàn)輕度的絨毛萎縮和淋巴細(xì)胞浸潤，雖然略輕于Marsh提出的乳糜瀉腸病理標(biāo)準(zhǔn)^[13]，但我們考慮可能存在兩點原因：一是患者并不伴有胃腸道癥狀；二是患者在接受小腸活體組織檢查時已進(jìn)行GFD治療2周，使得原本較輕的腸道損傷迅速得以恢復(fù)。

GA的血清學(xué)標(biāo)志物包括IgA和IgG型AGA、TG抗體系列、抗脫酰胺麥膠蛋白肽（DGP）抗體及抗肌內(nèi)膜抗體等，幾種抗體聯(lián)合檢測可以提高診斷的敏感度和特異度。AGA是最早被發(fā)現(xiàn)也曾一度被認(rèn)為是檢測GA最好的血清學(xué)標(biāo)志物，但由于其在MSA-C、遺傳性共濟(jì)失調(diào)甚至健康人群中均有一定的檢出率^[15]，因此其臨床應(yīng)用受到極大的挑戰(zhàn)。然而，TG6抗體的陽性率可能存在地域和人種差異，TG2抗體僅見于38%的GA患者，且滴度一般較低^[11]，被認(rèn)為特異度更高的DGP抗體^[16]在成人患者的敏感度卻低于兒童人群^[9]。因此，在絕對特異的標(biāo)志物出現(xiàn)以前，尤其對于國內(nèi)患者來講，IgA型AGA仍然是診斷GA最適合的指標(biāo)之一。依據(jù)本例患者經(jīng)驗，對于原因不明的散發(fā)CA患者推薦常規(guī)進(jìn)行IgA型AGA及TG抗體系列初篩，如條件允許再進(jìn)行特異度更高的抗肌內(nèi)膜和DGP抗體進(jìn)行驗證。

GA的診斷主要依賴臨床特征和血清學(xué)檢測，對于具有遺傳易患性且有谷蛋白過敏史或胃腸癥狀的患者，應(yīng)行血清IgA型AGA和TG抗體系列檢測，若陽性且GFD后臨床癥狀逐漸改善，則支持GA的診斷，十二指腸活體組織檢查發(fā)現(xiàn)典型表現(xiàn)則可進(jìn)一步證實。然而，考慮到中國國情，加之GA可孤立于乳糜瀉其他經(jīng)典癥狀單獨存在，對CA患者貿(mào)然進(jìn)行多種昂貴的血清學(xué)抗體檢測和有創(chuàng)性小腸活體組織檢查顯得不合時宜。因此，依據(jù)本例患者診治經(jīng)驗，我們建議臨床上對于病因不明的散發(fā)CA，可先行HLA-DQ2/DQ8基因型篩查，若發(fā)現(xiàn)患者攜帶其中一類基因（尤其是HLA-DQ2），在進(jìn)行血清學(xué)抗體檢測發(fā)現(xiàn)抗體陽性時可行十二指腸活體組織檢查進(jìn)一步驗證，同時啟動GFD試驗性治療觀察療效。此外，以往研究表明由于AGA在MSA-C和遺傳性CA人群中亦有一定的檢出率^[15]，因此在診斷GA時需嚴(yán)加排除。遺傳性CA多有明確的家族史和致病基因，而MSA-C則會出現(xiàn)顯著的自主神經(jīng)功能紊亂和睡眠行為異常^[17]，這在GA患者中均極為罕見，且前兩種疾病對GFD均無明顯療效，可資鑒別。本例患者曾被誤診為MSA-C和遺傳性CA，然而其臨床和電生理均未提示自主神經(jīng)功能損害，基因篩查亦為陰性，同時排除了副腫瘤小腦變性、中毒、銅藍(lán)蛋白和維生素E缺乏等因素，綜合HLA-DQ2和IgA型AGA陽性，十二指腸活體組織檢查提示小腸絨毛萎縮和炎性改變，更為重要的是GFD和靜脈注射免疫球蛋白治療有效，考慮診斷GA明確。

無論伴有胃腸道癥狀與否，GA的治療仍首選GFD^[18]，然而治療效果卻取決于CA的病程（小腦浦肯野細(xì)胞的丟失為不可逆性損害）長短^[9,11]。因此盡早識別并早期治療顯得極為必要。關(guān)于GFD能否清除血清中的AGA尚存在爭議^[11]。對于那些接受GFD之后無效或血清AGA未消失的患者需聯(lián)合免疫治療。兩項小樣本研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合靜脈注射免疫球蛋白治療能夠改善絕大多數(shù)GA患者的臨床癥狀^[4,19]。目前尚無更多證據(jù)推薦皮質(zhì)類固醇激素和其他免疫治療。本例患者經(jīng)過2個多月的GFD聯(lián)合靜脈注射免疫球蛋白治療后血清中IgA型AGA水平并未下降，同樣表明GFD和（或）靜脈注射免疫球蛋白并不能清除所有GA患者的AGA抗體。然而，考慮到患者CA的臨床癥狀卻得以改善，表明AGA滴度可能與GA的預(yù)后并無直接相關(guān)性。

綜上所述，GA是一類對谷蛋白敏感所致的新型、免疫介導(dǎo)且臨床可逆的獲得性CA。由于其臨床上多以不伴胃腸道癥狀的慢性進(jìn)行性CA為主要表現(xiàn)，常被誤診為遺傳變性病?？紤]到后者的不可治療性特點，對于臨床上無明確家族史及自主神經(jīng)功能損害的患者應(yīng)盡早進(jìn)行GA篩查。此外，本研究表明中國大陸人群亦可發(fā)生GA，且其基因型、血清學(xué)特點及臨床表型可能與歐美人群相似。然而，由于國內(nèi)對GA的研究尚處于初期階段，尚需增加病例數(shù)量以求進(jìn)一步探究國內(nèi)患者的人群發(fā)病率和臨床表征。