阿茲夫定暫無 III 期數(shù)據(jù)正式見刊，臨床用藥該注意什么？
最近，國產(chǎn)新冠口服抗病毒藥物阿茲夫定正逐漸在臨床鋪開，被越來越多醫(yī)生和患者選擇。目前，阿茲夫定的相關(guān)研究進(jìn)展如何？臨床應(yīng)用中，又該注意哪些問題？2022 年 7 月 25 日，國家藥監(jiān)局附條件批準(zhǔn)河南真實生物科技有限公司阿茲夫定（azvudine）片增加治療新冠病毒肺炎適應(yīng)癥注冊申請，可用于治療普通型新冠肺炎成年患者。在此之前，阿茲夫定是一款被附條件批準(zhǔn)應(yīng)用于成年 HIV-1 感染患者的口服雙靶點核苷類抗病毒藥物，在體外對 HIV、HCV、EV71 和 HBV 等具有顯著和廣譜的抗病毒作用，并在治療 HIV 感染的 II 期臨床試驗展現(xiàn)出良好的療效和安全性。新冠病毒是一種典型的包膜單鏈陽性 RNA 病毒，RNA 合成需要以核苷和核苷酸為原料。核苷類抗病毒藥物可以通過模仿天然核苷進(jìn)入宿主細(xì)胞，再通過激酶的催化作用轉(zhuǎn)化為三磷酸核苷，并在病毒 RNA 合成過程中嵌入病毒 RNA 中，導(dǎo)致病毒 RNA 鏈合成終止，以此來抑制病毒的復(fù)制。基于以上理論，自 2020 年開始，研發(fā)團(tuán)隊開始探索阿茲夫定用于治療新冠的可能性。一項納入 20 名輕度和普通新冠患者的隨機(jī)對照臨床試驗顯示，阿茲夫定治療組首次轉(zhuǎn)陰的平均時間為 2.6 天，短于對照組的 5.6 天；阿茲夫定治療組沒有不良事件發(fā)生，對照組有 3 起不良事件報告。另一項同情用藥的隨機(jī)單臂臨床試驗表明，口服阿茲夫定治愈了所有 31 名新冠患者，核酸轉(zhuǎn)陰時間為 3.29 ± 2.22 天，5 名患者出現(xiàn)輕微和短暫的頭暈、惡心。可以看到，在小樣本研究中，阿茲夫定初步展現(xiàn)出一定潛能。不過，想要科學(xué)地評價一款藥物的有效性，III 期臨床試驗不可或缺。最近，阿茲夫定在巴西進(jìn)行的兩項 III 期臨床試驗結(jié)果以預(yù)印本形式發(fā)布論文，分別針對輕癥（mild）和中癥（moderate）新冠感染者。有媒體報道稱，兩項研究證實阿茲夫定「可顯著縮短輕、中度 SARS-CoV-2 感染患者的核酸轉(zhuǎn)陰時間、加快病毒消除、顯著降低病毒載量、減輕患者癥狀、縮短病程，且安全性良好、對患者肝腎功能無顯著影響，安全有效?！?/span>一項研究未達(dá)主要終點，主要差異為縮短核酸轉(zhuǎn)陰時間先來看輕癥研究。共納入 321 名 18～65 歲患者，最終 281 名成功完成治療。其中，143 人為阿茲夫定組，每日服用 5mg 阿茲夫定 基礎(chǔ)治療；138 人為對照組，服用安慰劑 基礎(chǔ)治療。在整個治療期間，患者每 48 小時接受一次核酸檢測分析，CT 值 ≤37 被認(rèn)為是陽性。研究的主要終點結(jié)果顯示，在臨床改善方面，參考 WHO 臨床進(jìn)展量表，阿茲夫定組在臨床出院時得分為 1 的比例為 2.0%，98% 的得分為 0；與安慰劑組在出院時得分為 1 的比例是 2.2%，97.8% 的得分為 0。二者之間沒有統(tǒng)計學(xué)差異。也就是說，這項研究沒有達(dá)到設(shè)置的主要終點。WHO 臨床進(jìn)展量表（圖源：參考資料 1）研究還關(guān)注了不同治療組的核酸轉(zhuǎn)陰時間，結(jié)果表明，首次轉(zhuǎn)陰時間安慰劑組為 8.27 天，阿茲夫定組為 5.55 天（p<0.001）；第二次轉(zhuǎn)陰時間安慰劑組為 9.40 天，阿茲夫定組為 6.7 天（p<0.001）。研究因此認(rèn)為，盡管兩組之間的最終癥狀改善得分沒有顯著差異，但阿茲夫定組出院（即連續(xù)兩次核酸陰性）所需的時間明顯更短。再來看中癥研究。共納入 180 例患者，172 例完成治療，7 人因疾病進(jìn)展轉(zhuǎn)入 ICU，1 人在完成治療前退出。172 人中，89 人在阿茲夫定組，83 人在對照組。觀察手段和輕癥研究相似，不過，中癥研究中規(guī)定 RT-PCR 陽性為 CT 值 ≤30.5，這一點與輕癥研究中的 CT 值 ≤37 有所不同。研究的主要終點結(jié)果顯示，出院時阿茲夫定組評分為 0.02±0.15，對照組評分為 0.11±0.31，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.024）。而在核酸轉(zhuǎn)陰時間方面，與安慰劑組相比，阿茲夫定組核酸第一次轉(zhuǎn)陰時間（6.24 VS 7.94 天，P=0.002）和第二次核酸轉(zhuǎn)陰時間（7.73 VS 8.89 天，p=0.028）均顯著縮短。論文尚未正式發(fā)表，臨床應(yīng)用該注意什么？上述兩篇文章公布后，立刻引發(fā)了不少關(guān)注。研究在一定程度上展現(xiàn)出阿茲夫定的有效性，不過，依然有聲音指出了目前兩篇預(yù)印本論文中可能存在的不足。首先，作為 III 期臨床研究，阿茲夫定納入的試驗人數(shù)相對較少，輕癥組僅有 281 人，中癥組有 172 人。相比之下，另一款同為 RdRp 抑制劑的國產(chǎn)新冠藥物最近公布頭對頭試驗中，研究就入組 822 人。其次，阿茲夫定在輕癥患者的研究，實際上并未達(dá)到主要終點。在中癥患者研究的主要終點，產(chǎn)生顯著差異的評分精確到小數(shù)點后兩位（出院時阿茲夫定組評分為 0.02±0.15，對照組評分為 0.11±0.31），而研究參照的 WHO 臨床進(jìn)展量表以整數(shù)進(jìn)行評分，論文也暫未明確細(xì)化評分的標(biāo)準(zhǔn)；WHO 臨床量表最低分為 0，但按照論文方差患者評分中存在負(fù)數(shù)。除此之外，作為預(yù)印本論文，兩篇文章都存在一些有待完善的細(xì)節(jié)。如感染者核酸轉(zhuǎn)陰時間，輕癥論文明確了天數(shù)為平均數(shù)，但中癥論文對此沒有作出詳細(xì)說明；再如，兩篇文章中對核酸陽性的判定標(biāo)準(zhǔn)也有所不同，中癥為 CT 值 ≤30.5，輕癥則為 CT 值 ≤37，但論文暫未對此給出說明。
2023 年 1 月 8 日，國家醫(yī)保局發(fā)布消息，阿茲夫定作為新冠治療藥品參與醫(yī)保藥品目錄談判成功。「最近一周來看，阿茲夫定在臨床的應(yīng)用還是比較多。」北大人民醫(yī)院藥劑科主管藥師夏雨說。作為有條件批準(zhǔn)上市的處方藥，阿茲夫定說明書上適應(yīng)癥針對的是「普通型新冠肺炎成年患者」。「普通型這一概念依據(jù)的是第九版診療方案。」夏雨提到，在最新的第十版診療方案中，已經(jīng)沒有了普通型的表述，分為輕型、中型、重型和危重型?！钢暗钠胀ㄐ同F(xiàn)在對照什么分型的患者，期待看到說明書也能盡快配套調(diào)整，為臨床用藥提供指導(dǎo)。」而具體應(yīng)用方面，夏雨表示，「不少醫(yī)院一般是針對老年人等高危人群，如果轉(zhuǎn)為重癥的風(fēng)險比較高，有醫(yī)生會在輕癥或無癥狀的時候就使用阿茲夫定，還有一些醫(yī)院的 ICU 也會使用?！?br>
夏雨介紹，除了醫(yī)生主動開出處方外，還有一些已經(jīng)通過種種渠道購得阿茲夫定的患者前來咨詢?！搁T診現(xiàn)在比較好開出來的就是阿茲夫定，一些線上藥店也有銷售，因此還有患者帶著藥來咨詢該怎么吃，這在一定程度上也倒逼醫(yī)生去主動學(xué)習(xí)?！?/span>浙大一院之江急診科副主任劉志海則表示，目前他所在的醫(yī)院，阿茲夫定的應(yīng)用較少。「從臨床的直接反饋來看，可能醫(yī)生們在使用時比較有顧慮。」此前，中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會候任主委、中日醫(yī)院副院長曹彬在分享「新冠感染藥物治療進(jìn)展」時表示，「阿茲夫定作用機(jī)制不是特別清晰，臨床研究結(jié)果目前還沒有發(fā)表」，需要關(guān)注臨床證據(jù)鏈。
1 月 5 日，北京市藥學(xué)質(zhì)量控制和改進(jìn)中心針對阿茲夫定等新冠治療藥物發(fā)布用藥警訊。不建議妊娠期和哺乳期患者使用阿茲夫定，重度腎功能不全、中重度肝功能不全和胰腺炎病史患者謹(jǐn)慎使用，同時注明該藥物尚未對老年患者和兒童患者進(jìn)行研究。此外，還需注意與 P-gp 底物（如地高辛）、P-gp 抑制劑（如環(huán)孢素、克拉霉素、葡萄柚汁）和 P-gp 誘導(dǎo)劑（如利福平）等藥物的相互作用。此前 2022 年 12 月 19 日，河南省藥學(xué)會發(fā)布《阿茲夫定治療新型冠狀病毒肺炎河南藥學(xué)專家共識》，同樣不建議孕婦、哺乳期女性和兒童使用。夏雨同樣指出，阿茲夫定需要注意生殖毒性問題。「現(xiàn)在的研究依然不明確近期受孕是否有影響，醫(yī)生在臨床上也很難給出具體的建議，比如服用后 3 個月妊娠是否可以？6 個月呢？」根據(jù) 2022 年 6 月國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心對阿茲夫定的申請上市技術(shù)審評報告，該藥物在遺傳毒性方面「Ames 試驗、CHL 染色體畸變試驗和體內(nèi)小鼠微核試驗結(jié)果均為陽性」，這意味著阿茲夫定具有讓細(xì)胞內(nèi)遺傳物質(zhì)發(fā)生突變的能力，從而存在潛在的致癌性和致畸性；而在生殖毒性方面，阿茲夫定在大鼠與兔的試驗中顯示生育力下降的影響和胚胎發(fā)育的潛在風(fēng)險。而在上述阿茲夫定最近公布的研究論文中，入組標(biāo)準(zhǔn)也排除了試驗期間及試驗結(jié)束后 6 個月內(nèi)的孕婦或處于哺乳期或可能有生育計劃的女性。「在生殖毒性方面，目前我們還不清楚阿茲夫定的組織分布情況，是否會在精液中富集？會對卵子和精子產(chǎn)生怎樣的影響？這些問題都需要持續(xù)關(guān)注?！瓜挠暾f。
目前，阿茲夫定還有 5 項與新冠相關(guān)的研究已注冊，其中 2 項正在招募中。「阿茲夫定是中國 1.1 類新藥，數(shù)據(jù)目前只有中國有。目前藥物相互作用還主要基于推測，臨床醫(yī)生很難判斷什么情況下加強(qiáng)監(jiān)測，什么情況下停止使用，很多門診治療的患者對說明書的認(rèn)知也有差異?！瓜挠暾f。「希望能盡快有更多研究數(shù)據(jù)公布，建立藥品數(shù)據(jù)庫和查詢工具，給臨床醫(yī)生提供更明確的用藥指導(dǎo)?！?/span>（策劃：z_popeye｜監(jiān)制：gyouza）致謝：本文經(jīng) 遺傳學(xué)博士、藥企研發(fā)科學(xué)家 周葉斌 專業(yè)審核
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