2009年9月,歐洲臨床微生物學(xué)和傳染病學(xué)會(huì)(ESCMID)及國際感染與腫瘤化療學(xué)會(huì)(ISC)共同公布了感染性心內(nèi)膜炎(infective endocarditis,IE)的預(yù)防及診治指南,該指南在以往專家共識(shí)基礎(chǔ)上更新,包括流行病學(xué)?病理生理?診斷?治療?預(yù)防及預(yù)后評(píng)估?現(xiàn)對(duì)其主要內(nèi)容作一解讀?
1流行病學(xué)
IE的年發(fā)病率為3~10例/10萬人次?以往多見于年輕心臟瓣膜病(風(fēng)濕性心臟病為主)患者,目前多見于無明確瓣膜疾病?但與醫(yī)療活動(dòng)有關(guān)的老年患者及人工心臟瓣膜置換者?隨著年齡增長,其發(fā)病率逐漸增加,并在70~80歲時(shí)達(dá)到最高,約為14.5例/10萬人次?男女比例為2:1?女性患者預(yù)后差?接受瓣膜置換術(shù)的概率相對(duì)小?最新資料顯示,人工心瓣膜病?二尖瓣脫垂并發(fā)IE的發(fā)生率不斷增加,而風(fēng)濕性疾病相關(guān)IE發(fā)病率不斷下降?一些新的發(fā)病因素如心瓣膜修補(bǔ)術(shù)后?退行性瓣膜鈣化?靜脈注射吸毒等也不斷增加,而這些多與臨床侵入性醫(yī)療操作導(dǎo)致的菌血癥有關(guān)?病原菌學(xué)也有變化,葡萄球菌位居首位,鏈球菌已退至第二位,其次為腸球菌?該變化在不同地區(qū)可能不同,發(fā)展中國家的變化較小,發(fā)達(dá)國家如美國的葡萄球菌性心內(nèi)膜炎增長較快?長期血液透析?糖尿病?血管侵入性檢查?靜脈注射吸毒是金黃色葡萄球菌性心內(nèi)膜炎的主要因素?
2病理學(xué)
2.1瓣膜內(nèi)皮細(xì)胞受損
正常瓣膜內(nèi)皮細(xì)胞抵抗循環(huán)中的細(xì)菌黏附,防止感染形成?血液湍流?導(dǎo)管損傷?炎癥及瓣膜退行性變引起瓣膜內(nèi)皮損傷,內(nèi)皮下基質(zhì)蛋白暴露?組織因子釋放?纖維蛋白及血小板沉積,有利于細(xì)菌黏附和感染?這些均與炎癥?微小潰瘍和微血栓有關(guān)?60歲以上人群中退行性瓣膜病變的檢出率為50%,提示老年人患IE的風(fēng)險(xiǎn)較高?即使無明顯瓣膜損害,內(nèi)皮細(xì)胞炎癥,也可誘發(fā)IE?
2.2短暫菌血癥
菌血癥不僅發(fā)生于創(chuàng)傷過程?也可見于咀嚼和刷牙?其嚴(yán)重程度及病原體黏附瓣膜能力均為重要?通常自發(fā)性菌血癥的持續(xù)時(shí)問短?臨床癥狀較輕,但其發(fā)病率較高?這可解釋為何多數(shù)IE并無明顯創(chuàng)傷病史?
2.3病原微生物和宿主防御IE的常見病原體包括金黃色葡萄球菌?鏈球菌屬和腸球菌屬?它們均有黏附損傷瓣膜?改變局部凝血活性?局部增殖能力,并具備多種表面抗原決定簇,對(duì)宿主損傷瓣膜表達(dá)的基質(zhì)蛋白具有黏附作用,黏附后的病原微生物對(duì)宿主防御可能產(chǎn)生耐受現(xiàn)象?
3診斷
3.1臨床特征
根據(jù)致病微生物?有無基礎(chǔ)心臟病及臨床特點(diǎn),推斷臨床診斷?以下臨床表現(xiàn)者應(yīng)懷疑IE:(1)新出現(xiàn)的心臟雜音;(2)原因不明的栓塞事件;(3)原因不明的敗血癥;(4)與下列有關(guān)的發(fā)熱:心臟人工材料包括人工心瓣膜?起搏器?埋藏式心臟復(fù)律除顫器(ICD)?導(dǎo)管侵入檢查等;既往IE史;瓣膜病或先天性心臟病?其它易患因素包括免疫缺陷疾病?近期菌血癥?慢性心力衰竭?新發(fā)傳導(dǎo)阻滯?血培養(yǎng)陽性或慢性Q熱血清學(xué)陽性?血栓現(xiàn)象(如Roth斑?Janeway損害?Oslar結(jié)等)?非特異性神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)?肺部栓塞或浸潤征(右心IE)?原因不明的周圍組織膿腫等?
3.2超聲心動(dòng)圖
在IE的診療及隨訪過程中,經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖(敏感性40%~60%)和經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖(敏感性90%~100%)檢查很重要?其主要征象包括贅生物?膿腫及新發(fā)生的人工瓣膜裂孔?金黃色葡萄球菌的毒力強(qiáng),臨床破壞性大,對(duì)其感染者應(yīng)常規(guī)行超聲心動(dòng)圖?已有瓣膜病變?nèi)缍獍昝摯?嚴(yán)重瓣膜鈣化?人工瓣膜者及贅生物<2 mm或無贅生物者,超聲診斷較難?某些病變可能類似贅生物,如瓣膜黏液變?系統(tǒng)性紅斑狼瘡?類風(fēng)濕疾病等?故對(duì)初始超聲檢查陰性者,如高度懷疑IE,可于7~10 d后復(fù)查?此外,CT?MRI?正電子斷層掃描(PET)和放射性核素掃描(ECT)在IE的診斷中也逐漸應(yīng)用,但其臨床療效待定?
3.3微生物學(xué)診斷
血培養(yǎng)陽性仍足是診斷IE的基石,藥敏試驗(yàn)結(jié)果也為治療提供依據(jù)?血培養(yǎng)陰性者約2.5%~31%,常見原因是臨床已用抗生素治療?如結(jié)果不明且患者病情允許,可考慮暫?？股夭⒅貜?fù)血培養(yǎng)?有些病原菌在常規(guī)培養(yǎng)條件下增殖受限,或需特殊培養(yǎng)方法?
3.4病理學(xué)與免疫學(xué)技術(shù)
手術(shù)切除的瓣膜組織及贅生物應(yīng)行病理學(xué)檢查,明確其病原微生物,以利于臨床治療?電子顯微鏡的敏感性高,有助于描述新的微牛物特征?一些病原微生物如葡萄球菌?軍團(tuán)菌可通過血清間接免疫熒光試驗(yàn)或酶聯(lián)免疫法確診?尿免疫分析法用于檢測微生物降解產(chǎn)物?但上述方法尚未納入目前的診斷標(biāo)準(zhǔn)中?
3.5分子生物學(xué)技術(shù)
聚合酶鏈反應(yīng)(PCR),可為病原微生物難以培養(yǎng)和無法培養(yǎng)的IE患者提供快速?可靠的檢驗(yàn)結(jié)果?該技術(shù)已用于接受手術(shù)的IE患者瓣膜組織檢測?切除的瓣膜組織或栓塞標(biāo)本的PCR結(jié)果有助于術(shù)后血培養(yǎng)陰性患者的診斷?
4預(yù)后
住院的IE患者死亡率約9.6%~26%?影響IE預(yù)后主要因素包括:患者的病情特征?是否有心臟和非心臟并發(fā)癥?病原微生物種類?超聲心動(dòng)圖征象?有心力衰竭(心衰)?血管周圍炎?金黃色葡萄球菌感染之一者,其死亡風(fēng)險(xiǎn)極大,如三者并存,風(fēng)險(xiǎn)達(dá)79%,常需在lE急性期實(shí)施手術(shù)?l型糖尿病?左心功能不全?腦卒中?持續(xù)感染?腎功能衰竭等,均為IE預(yù)后不良的重要因素?目前,約50%患者在住院期間接受外科手術(shù)?有外科指征而手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較高?無法實(shí)施手術(shù)者預(yù)后差?
5治療
5.1抗病原微生物學(xué)治療
5.1.1 常見病原菌的藥物治療方法(1)肺炎鏈球菌及β-溶血性鏈球菌(A?B?C及G組):肺炎鏈球菌導(dǎo)致的lE現(xiàn)已少見,多與抗生素應(yīng)用有關(guān),其中30%與腑腦膜炎有關(guān),部分對(duì)青霉素耐藥者需特殊治療?青霉素敏感菌株[最低抑菌濃度(MIC)≤0.1 mg/L]的治療與口腔鏈球菌相似;合并腦膜炎者,應(yīng)避免使用青霉素,可改用頭孢噻肟?頭孢曲松聯(lián)用萬古霉素?
A組溶血性鏈球菌多數(shù)對(duì)β-內(nèi)酰胺類敏感,其它血清型可能對(duì)其耐藥?B組鏈球菌引起的IE以往多見于圍產(chǎn)期,目前也可發(fā)生于其他成年人及特殊老年人?B?C及G組鏈球菌和米勒鏈球菌可能產(chǎn)生膿腫,需手術(shù)治療?B組中人工瓣膜心內(nèi)膜炎(PVE)死亡率較高,建議手術(shù)?(2)口腔鏈球菌和D組鏈球菌導(dǎo)致的IE:①青霉素敏感(MIC<0.125 mg/L)性鏈球菌的給藥方法?4周療法:成人青霉素1 200~1 800萬U/d,靜脈滴注,分6次給藥;或羥氨芐青霉素100~200 mg/(kg·d),靜脈滴注,分4！6次給藥;或頭孢曲松2 g/d,靜脈滴注或肌注,1次給藥?兒童青霉素20萬u/(kg·d),靜脈滴注,分4~6次給藥;或羥氨芐青霉素300 mg/(kg·d),靜脈滴注,分4~6次給藥;或頭孢曲松100mg/(kg·d),靜脈滴注或肌注,1次給藥?2周療法:成人青霉素?羥氨芐青霉素劑量及給藥次數(shù)同4周療法;奈替米星4~5 mg/(kg·d),靜脈滴注,1次給藥;或頭孢曲松2 g/d與慶大霉素3 mg/(kg·d)聯(lián)用,靜脈滴注或肌注,1次給藥?兒童青霉素G?羥氨芐青霉素劑肇及給藥次數(shù)見4周療法;慶大霉素3 mg/(kg·d),靜脈滴注或肌注,分1~3次給藥?②β-內(nèi)酰胺過敏者:成人萬古霉素30 mg/(kg·d),靜脈滴注,分2次給藥?兒童萬古霉素40 mg/(kg·d),靜脈滴注,分2~3次給藥,③對(duì)青霉素不完全耐藥菌(MIC 0.125—2 mg/L)的給藥方法?4周療法:青霉素2 400萬U/d,靜脈滴注,分6次給藥;或羥氨芐青霉素200 mg/(kg·d),靜脈滴注,分4~6次給藥,并聯(lián)用2周慶大霉素3 mg/(kg·d),靜脈滴注或肌注,每日1次?④β-內(nèi)酰胺類過敏者的給藥方法?4周療法:成人萬古霉素30 mg/(kg·d),靜脈滴注,分2次給藥,并聯(lián)用2周慶大霉素3 mg/(kg·d),靜脈滴注或肌注,每日1次?兒童萬古霉素(4周)40 mg/(kg·d),靜脈滴注,分2~3次等份給藥,聯(lián)合慶大霉素(2周)3 mg/(kg·d),靜脈滴注或肌注,每日1次?
5.1.2特殊病原菌的治療:(1)金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌:氨基糖苷類對(duì)金黃色葡萄球菌性IE的療效不明顯,但可用于自體瓣膜性IE的初期治療?與自體瓣膜性心內(nèi)膜炎(NVE)相比,金黃色葡萄球菌性PVE死亡風(fēng)險(xiǎn)高(>0.45%),療程長,常需早期瓣膜置換?PVE外科?介入修補(bǔ)術(shù)后為預(yù)防其再感染,需長期加用氨基糖靜類?利福平?(2)耐甲氧西林葡萄球菌(MRSA)與耐萬古霉素性葡萄球菌:MRSA對(duì)大多數(shù)β-內(nèi)酰胺交叉耐藥且通常多重耐藥,嚴(yán)重感染時(shí)僅能用萬古霉素?近年,萬古霉素高度耐藥金黃色葡萄球菌已從感染者體內(nèi)分離出來并用新的方法治療?新肽達(dá)托霉素[6mg/(kg·d)靜脈注射]最近被批準(zhǔn)用于金黃色葡萄球菌菌血癥和右心IE?研究表明,左心IE也可用達(dá)托霉素,但其療效有待證實(shí)?另外,其它治療方案如奎奴普汀/達(dá)福普汀單用或聯(lián)合β-內(nèi)酰胺類?β-內(nèi)酰胺類加惡唑烷酮類?β-內(nèi)酰胺類加萬古霉素等也可選用?(3)腸球菌屬:腸球菌IE主要由乳酸球菌(占90%)引起,糞腸球菌或其他菌種少見?腸球菌對(duì)抗生素(如氨基糖苷類?β-內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類和萬古霉素)可能高度?多重耐受,常需聯(lián)用具協(xié)同殺菌作用的細(xì)胞擘抑制劑和氨基糖苷類藥物,并且給藥時(shí)間足夠長(6周左右)?(4)革蘭氏陰性菌:包括HACEK(嗜血桿菌,放線桿菌,人心桿菌,嚙蝕艾肯氏菌,金氏桿菌屬)相關(guān)菌及非HACEK相關(guān)菌?產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺類的HACEK桿菌對(duì)頭孢曲松?其他第三代頭孢菌素及喹諾酮類敏感,而氨芐青霉素并非首選?其常用治療方案:頭孢曲松鈉2 g/d,持續(xù)4周?不產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶的HACEK桿菌可靜脈滴注氨芐青霉素(12 g/d分4次或6次給藥)加慶大霉素[3 mg/(kg·d)分2~3次給藥],持續(xù)4周,而不建議選擇環(huán)丙沙星(800 mg/d靜脈滴注或1 000 mg/d口服)?非HACEK相關(guān)菌:國際心內(nèi)膜炎合作組織報(bào)告2761例IE患者中,49例(1.8%)發(fā)現(xiàn)非HACEK革蘭氏陰性桿菌?此類患者建議早期手術(shù),并長期(>=6周)聯(lián)用β-內(nèi)酰胺類與氨基糖苷類治療,有時(shí)尚需聯(lián)合喹諾酮類藥物或復(fù)方新諾明?體外殺菌試驗(yàn)和血抗生素濃度監(jiān)測可能有助于治療?(5)真菌類:真菌感染常見于PVE和IE,靜脈藥癮者(IVDAs)及免疫力低下者多見?真菌性IE死亡率高(>50%),常需雙重抗真菌藥及瓣膜置換?大多數(shù)病例可選兩性霉素B單用或聯(lián)用唑類抗真菌藥?口服唑類需要長期甚至終身應(yīng)用?
5.1.3經(jīng)驗(yàn)性治療:IE應(yīng)盡早治療?抗生素應(yīng)用前,應(yīng)行3組血培養(yǎng),標(biāo)本取血間隔30 min?經(jīng)驗(yàn)性治療取決于以下幾點(diǎn):(1)患者此前是否接受過抗生素治療?(2)感染累及自身心瓣膜或人工瓣膜?(3)細(xì)菌流行病學(xué)資料,特別是耐藥菌?血培養(yǎng)陰性菌?NVE和晚期PVE的治療應(yīng)包括葡萄球菌?鏈球菌?HACEK菌及巴爾通體屬?早期PVE的治療方案應(yīng)覆蓋耐甲氧西林葡萄球菌?典型的非HACEK革蘭陰性病原體?
5.1.4 IE的門診靜脈抗生素治療:美國每年約25000名IE患者在門診接受靜脈抗生素治療?其主要用于感染及并發(fā)癥控制后的繼續(xù)鞏固療效?通常分為兩階段:第一階段為前2周,門診治療有其局限性指征;第二階段為2周后,門診靜脈給藥是可行的?強(qiáng)調(diào)對(duì)患者教育?增加其依從性?監(jiān)測療效及不利影響,如有意外及早處理?
5.2手術(shù)治療
IE早期手術(shù)的3個(gè)主要指征:心衰?難治性感染?血栓事件?(1)IE合并心衰:心衰是IE最常見和最嚴(yán)重的并發(fā)癥,約占全部患者50%~60%,多由于累及主動(dòng)脈瓣(29%)?其次為二尖瓣(20%)所致,也是IE手術(shù)最常見的指征?以下情況建議緊急手術(shù):主動(dòng)脈或二尖瓣嚴(yán)重急性反流?心內(nèi)瘺?心包瘺或瓣膜阻塞導(dǎo)致嚴(yán)重肺水腫或心源性休克;主動(dòng)脈瓣或二尖瓣IE伴有嚴(yán)重的急性反流或瓣膜阻塞同時(shí)伴有持續(xù)性心衰或超聲心動(dòng)圖示不良血流動(dòng)力學(xué)表現(xiàn)(二尖瓣提前關(guān)閉或肺動(dòng)脈高壓)時(shí)?嚴(yán)重主動(dòng)脈或二尖瓣急性反流但無心衰時(shí)可擇期手術(shù)?
(2)難治性感染:難治性感染是手術(shù)的第二常見原因?持續(xù)感染(>7~0 d)?局部難治性感染(膿腫?假性動(dòng)脈瘤?瘺管?較大贅生物),建議緊急手術(shù);耐藥菌感染可緊急或擇期手術(shù)?(3)栓塞事件:栓塞事件是IE常見而危及生命的并發(fā)癥,它與心內(nèi)贅生物遷移有關(guān)?腦和脾是左路IE最常見的栓塞部位,腦卒中是最嚴(yán)重的并發(fā)癥?約20%的IE栓塞可能呈隱性,脾或腦栓塞可通過腹部和腦部CT來診斷?腎功能衰竭或血流動(dòng)力學(xué)障礙者慎行冠脈造影,因其與抗生素毒性疊加,加重腎損害?與栓塞有關(guān)的因素包括贅生物的大小與活動(dòng)性?二尖瓣贅生物?抗生素治療后贅生物大小變化?特殊微生物感染?曾有栓塞事件?多瓣膜IE及生物標(biāo)志物?其中,贅生物的大小和活動(dòng)性是新發(fā)栓塞事件最重要的獨(dú)立預(yù)測因素?贅生物長度>10mm栓寒風(fēng)險(xiǎn)明顯增高?超聲心動(dòng)圖在預(yù)測栓塞事件中起關(guān)鍵作用?及早選用適當(dāng)抗生素是預(yù)防栓塞事件最佳方法,早期手術(shù)的確切作用目前尚存爭議?贅生物>10mm?并伴有一種以上的危險(xiǎn)因素時(shí),應(yīng)及早手術(shù)?
6 IE的其它并發(fā)癥
20%~40%IE患者可發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)栓塞事件,如腦卒中?出血性腦卒中?短暫性腦缺血發(fā)作?隱性腦栓塞?癥狀或無癥狀性感染性動(dòng)脈瘤?腦膿腫?腦膜炎?中毒性腦病等?金黃色葡萄球菌引起的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥更常見,死亡率高?及早診斷及恰當(dāng)治療很重要?此外,感染性動(dòng)脈瘤?急性腎功能衰竭?風(fēng)濕熱?脾膿腫?心肌心包炎也較常見?
7 出院后的結(jié)果和長期預(yù)后
(1)復(fù)發(fā):IE的復(fù)發(fā)率2.7%~22.5%?一項(xiàng)5年隨訪研究顯示,非IVDAs復(fù)發(fā)率為1.3%/(人·年)?復(fù)發(fā)分為復(fù)發(fā)和再燃,分子技術(shù)及第二次患IE時(shí)間有助于區(qū)別兩者?同種病原微生物感染間隔<6月者多為復(fù)發(fā),否則為再燃?故從心內(nèi)膜分離出的菌類應(yīng)保留至少1年?復(fù)發(fā)常見的原因有初始療程不夠?抗生素選擇欠佳?持續(xù)局部感染?前者應(yīng)適當(dāng)延長治療時(shí)間至4~6周?再燃在IVDAs(初次感染后1年內(nèi))?PVE?長期透析及有多種IE危險(xiǎn)因素者更常見,且病人死亡風(fēng)險(xiǎn)較高,常需瓣膜置換?
(2)心衰:由于瓣膜損壞,感染治愈后仍可發(fā)生進(jìn)行性心衰?傳統(tǒng)指南要求,在抗感染穩(wěn)定后,即可實(shí)施手術(shù)?近年,隨著感染期手術(shù)率增加,心衰發(fā)生率也開始減少?
(3)長期生存率:IE的10年生存率60%~90%,尚無更長隨訪信息?
附錄：修正的DUKE標(biāo)準(zhǔn)
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