兒童性早熟是兒科常見的內(nèi)分泌疾病，是指男童在9歲前，女童在8歲前呈現(xiàn)第二性征，GnRHa的應(yīng)用指征是什么？該如何進(jìn)行治療？
作者：醫(yī)行天下
來源：醫(yī)學(xué)界兒科頻道
性早熟是指男童在9歲前，女童在8歲前呈現(xiàn)第二性征[1]。性早熟分為促性腺激素釋放激素（GuRH）依賴性性早熟，又稱為中樞性性早熟（CPP）；非促性腺激素釋放激素依賴性性早熟，又稱為外周性性早熟；部分性性早熟又稱為不完全性性早熟或變異型青春發(fā)育，包括單純?nèi)榉吭绨l(fā)育、單純陰毛早發(fā)育、單純性早初潮。小編在這主要敘述中樞性性早熟。
CPP是兒科常見的內(nèi)分泌疾病，其發(fā)病率呈逐年增加趨勢，研究表明其發(fā)病率在 1/5000～1/10000，女童高于男童[2]。性早熟患兒由于其骨骼生長加速，骨骺提前閉合，所以最終身高將比正常人矮??；過早出現(xiàn)第二性征，往往會產(chǎn)生恐懼和不安，影響正常的生活和學(xué)習(xí)。
CPP病因和發(fā)病機(jī)制
CPP可由中樞器質(zhì)病變等引起，未發(fā)現(xiàn)原發(fā)病變者稱為特發(fā)性CPP。器質(zhì)性CPP常與中樞腫瘤、感染、顱高壓、腦水腫、畸形、創(chuàng)傷、化療和放療、Angleman綜合征等有關(guān)。目前尚未發(fā)現(xiàn)何種可確定的因素與CPP有直接聯(lián)系，但可以提出的是一些影響腦神經(jīng)內(nèi)分泌功能因子引起正常青春發(fā)動(dòng)控制的功能紊亂，使抑制性和興奮性因子間平衡失調(diào)而導(dǎo)致青春提前發(fā)動(dòng)。如中樞器質(zhì)性病變、興奮性氨基酸、瘦素等可能促發(fā)GnRH分泌。此外，環(huán)境中激素樣化學(xué)物質(zhì)可能影響青春期的發(fā)育進(jìn)程。
CPP的臨床表現(xiàn)
CPP是緣于下丘腦提前增加了促性腺激素釋放激素的分泌和釋放量，提前激活性腺軸功能，導(dǎo)致性腺發(fā)育和分泌性激素，使內(nèi)、外生殖器發(fā)育和第二性征呈現(xiàn)。其過程呈進(jìn)行性發(fā)展，直至生殖系統(tǒng)發(fā)育成熟。其臨床表現(xiàn)特點(diǎn)為：女性最初癥狀是乳房發(fā)育，男性為睪丸和陰莖的發(fā)育，繼之陰毛、腋毛出現(xiàn)。隨第二性征出現(xiàn)，體格發(fā)育加速，生長速度加快，骨齡增速。其發(fā)育過程正常，但是在不正常的時(shí)間出現(xiàn)的患兒骨骺閉合過早，造成最終身材矮小，其智力發(fā)育與實(shí)際年齡相符，但精神發(fā)育與體格發(fā)育之間有明顯的不均衡性。
CPP的GnRHa治療
GnRHa應(yīng)用指征
國內(nèi)指標(biāo)[1]
①骨齡：女孩≤11.5歲，男孩≤12.5歲,骨齡大于實(shí)際年齡2歲或以上；
②預(yù)測成年身高：女孩＜150 cm，男孩＜160 cm；
③以骨齡判斷的身離標(biāo)準(zhǔn)差積分（SDS）≤-2（按正常人群參照值或遺傳靶身高判斷）；
④發(fā)育進(jìn)程迅速，骨齡增長/年齡增長＞1。
國際指標(biāo)[3]
歐洲兒科內(nèi)分泌學(xué)會（ESPE）和美國Lawson Wilkins兒科內(nèi)分泌學(xué)會（LWPES）就在患者的應(yīng)用形成共識，開始治療年齡小于6歲改善身高最為明顯，平均為9～10cm，6歲以后女童治療應(yīng)該個(gè)體化，開始治療年齡為6～8歲女童身高改善從（4.5±5.8）到（7.2±5.3）cm。小于9歲男童快速進(jìn)展期的CPP均需治療。
GnRHa慎用的指征
有以下情況時(shí)改善成年身高的療效差，應(yīng)酌情慎用：
①開始治療時(shí)骨齡：女孩＞11.5歲，男孩＞12.5歲；
②遺傳把身高低于同性別、同年齡正常身離均值減兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差。
GnRHa不宜應(yīng)用的指征
有以下情況不宜單獨(dú)應(yīng)用GnRHa，因?yàn)橹委煄缀醪荒芨纳瞥赡晟砀撸?/p>
①骨齡：女孩≥12.5歲，男孩≥13.5歲；
②女孩初潮或男孩遺精后1年。
GnRHa不需應(yīng)用的指征
①性發(fā)育進(jìn)程緩慢（骨齡進(jìn)展不超越年齡進(jìn)展）而對成年身高影響不大的CPP不需要治療；
②骨齡雖提前，但身高生長速度快，使身高年齡大于骨齡，預(yù)測成年身高不受損。但對初評認(rèn)為暫時(shí)不需治療者均需定期復(fù)查身高和骨齡變化，定期再評估治療的必要性，按需要制定治療方案。
GnRHa應(yīng)用方法
劑量：首劑80?100 μg/kg，2周后加強(qiáng)1次，以后每4周1次，劑量60?80 μg/kg，劑量需個(gè)體化，根據(jù)性腺軸功能抑制情況而定，最大童每次3.75 mg。
GnRHa治療監(jiān)測
首劑3個(gè)月末復(fù)查GnRHa激發(fā)實(shí)驗(yàn)，LH激發(fā)值在青春前期值則表示劑置合適，以后對女孩只需定期復(fù)查基礎(chǔ)E2和子宮、卵巢B超；對男孩復(fù)查基礎(chǔ)T。治療過程中每2~3個(gè)月測量身高以及檢查副性征。每6個(gè)月復(fù)查骨齡。
GnRHad的療程
為改善成年身高，GnRHa的療程至少2年。女孩在骨齡12～12.5歲時(shí)宜停止治療，此時(shí)如延長療程常難以繼續(xù)改善成年身高。對開始治療是年齡較小者，如年齡已追趕上骨齡且骨齡已達(dá)正常青春期啟動(dòng)年齡（≥8歲），預(yù)測成年身高滿意時(shí)可以停藥，使其性腺軸功能重新啟動(dòng)，應(yīng)定期追蹤。
GnRHa的不良影響
對身高的影響
GnRHa 治療能有效改善 CPP 兒童的成年身高是毋庸置疑的。但也發(fā)現(xiàn)[4]GnRHa會引起生長過度減速，大多數(shù)學(xué)者們認(rèn)為其可能機(jī)制是GnRHa 治療抑性激素的產(chǎn)生，影響性激素對骨的直接促增殖作用有關(guān)。
對體重的影響
GnRHa治療是否引起兒童肥胖這一問題上存在爭議，有學(xué)者在發(fā)現(xiàn)治療后的部分兒童體重和BMI增加的現(xiàn)象，且治療的劑量、持續(xù)時(shí)間不同，體重增加的幅度也不同[5]。另一方面，部分學(xué)者提出了相反的意見，他們通過臨床觀察發(fā)現(xiàn) CPP 患兒在 GnRHa治療后體重與 BMI 并無明顯增加的現(xiàn)象[6]，但其脂肪量有增加的趨勢。
對骨骼發(fā)育的影響
GnRHa 治療后雖有短暫性的骨密度下降的現(xiàn)象，可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松、骨折等，但補(bǔ)充鈣劑后可有效改善此癥狀[7]。
對生殖功能的影響
GnRHa 通過抑制性腺軸，從而使得患兒體內(nèi)性激素水平恢復(fù)到青春期前，致使性腺發(fā)育停止，甚至消失。但在 GnRHa 治療過程中，部分患兒有陰道流血的現(xiàn)象出現(xiàn)，尤以已有月經(jīng)初潮更為常見[8]。
參考文獻(xiàn)
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