澳大利亞昆士蘭大學(xué) Harris 教授等總結(jié)了使用 β內(nèi)酰胺 /β內(nèi)酰胺酶抑制劑（BLBLIs） 治療產(chǎn) 超廣譜β內(nèi)酰胺酶（ESBL） 株所致嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)，并討論在特殊條件下支持其應(yīng)用是否存在可行性的臨床證據(jù)。該文于近期發(fā)表在 Lancet Infect Dis 上。
超廣譜β內(nèi)酰胺酶菌泛濫
世界衛(wèi)生組織的全球抗菌藥物耐藥監(jiān)測(cè)報(bào)告表明，在全球 39 個(gè)國(guó)家闌尾炎患者分離得到的革蘭氏陰性菌中，產(chǎn) ESBL 株在亞太地區(qū)的比例最高（28%，不包括印度），歐洲最低（4.4%），而全球的平均值為 16.3%。腹腔內(nèi)感染的 ESBLs 陽(yáng)性率在印度為 67%-79%，中國(guó)為 55%-65%。在印度南部，提取自尿標(biāo)本的 225 例肺炎克雷伯菌分離株中，96% 為產(chǎn) ESBLs，令人震驚的是其中 50% 的分離株來(lái)自社區(qū)標(biāo)本。
碳青霉烯類藥物的挑戰(zhàn)
碳青酶烯類藥物的大量使用與 ESBLs 相關(guān)感染發(fā)病率的增加是呈正相關(guān)的。碳青酶烯類藥物造成的選擇壓力是耐碳青酶烯菌株篩選最強(qiáng)力的風(fēng)險(xiǎn)因素。因此，碳青酶烯類藥物的廣泛使用給碳青酶烯類抗生素耐藥帶來(lái)了新的挑戰(zhàn)。
β內(nèi)酰胺 /β內(nèi)酰胺酶抑制劑 靠譜嗎？
β內(nèi)酰胺 /β內(nèi)酰胺酶抑制劑（BLBLIs）的復(fù)合制劑是目前針對(duì)耐藥株非常重要的治療藥物。然而，代表性的三種藥物如阿莫西林 - 克拉維酸鉀、替卡西林 - 克拉維酸鉀、哌拉西林 - 他唑巴坦，對(duì)于產(chǎn) ESBLs 株感染的治療效果尚不明確。
1. 體外研究
體外實(shí)驗(yàn)中，產(chǎn) ESBL 的菌株對(duì) BLBLIs 一般是敏感的。然而臨床使用這些藥物仍然存在顧慮，特別是嚴(yán)重感染的菌血癥和肺炎。這種情況下仍然推薦使用碳青酶烯類藥物。但是既然菌株是敏感的，為什么使用時(shí)還存在顧慮呢？
2. 接種效應(yīng)
在高菌量負(fù)荷時(shí)，使用 BLBLIs 治療產(chǎn) ESBL 菌株導(dǎo)致的感染效果是比較差的。高載菌量的感染會(huì)抵消β內(nèi)酰胺酶抑制劑的作用。
3. 劑量問(wèn)題
根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué) - 藥效學(xué)指標(biāo)，BLBLIs 的常規(guī)劑量可能并不總是合適的。治療重癥患者時(shí)，哌拉西林 - 他唑巴坦時(shí)延長(zhǎng)給藥時(shí)間是需要的，在回顧性的研究中也證實(shí)這種策略可以降低革蘭陰性菌感染的死亡率。使用β內(nèi)酰胺治療膿毒血癥時(shí)，持續(xù)給藥的效果也是優(yōu)于間歇給藥的方式的。
4. 對(duì) BLBLIs 的耐藥問(wèn)題
多項(xiàng)全球不同國(guó)家和地區(qū)的研究表明，由于 ESBLs 不同表型的存在，造成了 BLBLIs 對(duì)產(chǎn) ESBL 腸桿菌科細(xì)菌不同的 MIC 和敏感性表現(xiàn)。了解當(dāng)?shù)氐目咕幬锬退幠Ｊ胶头肿恿餍胁W(xué)特點(diǎn)對(duì)于指導(dǎo)經(jīng)驗(yàn)用藥是十分必要的。
臨床研究怎么說(shuō)
使用碳青酶烯類藥物治療產(chǎn) ESBL 腸桿菌科細(xì)菌的效果是顯而易見(jiàn)的，但是目前并沒(méi)有隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)證實(shí)，數(shù)據(jù)都是來(lái)自于觀察研究。盡管 CLSI、EUCAST 下調(diào)了 BLBLIs 敏感性的 MIC 折點(diǎn)，但是對(duì)于 ESBLs 碳青酶烯仍然是很多臨床醫(yī)生首選的治療藥物。
BLBLIs 對(duì)于耐藥菌的臨床效果表明，使用 BLBLIs 來(lái)治療產(chǎn) ESBLs 菌株的潛在益處在于可以降低 ESBLs 的選擇壓力。多項(xiàng)研究表明耐藥菌株的檢出率與頭孢菌素、氨基糖苷類、BLBLIs、碳青酶烯類等的使用正相關(guān)。盡管有一種觀點(diǎn)認(rèn)為哌拉西林 - 他唑巴坦很少導(dǎo)致耐藥，但是仍有證據(jù)表明其可能增加 CTX、TEM、OXA、碳青酶烯酶等的選擇壓力。
新型 BLBLI 制劑
除了傳統(tǒng)的 BLBLIs，現(xiàn)在出現(xiàn)了一些新型的復(fù)合制劑。頭孢吡肟 - 他唑巴坦、頭孢曲松 - 舒巴坦已經(jīng)在印度上市。和其他 BLBLIs 相比，這兩種新型藥物均在體外實(shí)驗(yàn)表現(xiàn)出較好的效果。
1. Avibactam 是一種新合成β內(nèi)酰胺酶抑制劑，可以抑制 Ambler A 級(jí)、C 級(jí)和一些 D 級(jí)的β內(nèi)酰胺酶。和頭孢他定聯(lián)合使用治療復(fù)雜尿路、腹腔感染的效果與碳青酶烯相當(dāng)，其中包括對(duì)三代頭孢耐藥的菌株。
頭孢他定 - avibactam 在體外實(shí)驗(yàn)對(duì)多種耐藥革蘭陰性菌均表現(xiàn)出較好的抗菌活性，比如產(chǎn) ESBL 的大腸桿菌和肺炎克雷伯菌、對(duì)頭孢他定耐藥的陰溝腸桿菌、產(chǎn) KPC 酶的肺炎克雷伯菌。對(duì)表達(dá) ESBLs、KPCs、AmpCs 等多種β內(nèi)酰胺酶的腸桿菌科細(xì)菌均表現(xiàn)較好的抗菌活性。
Avibactam 在體外與亞胺培南、頭孢他定、頭孢吡肟配伍表現(xiàn)出對(duì)碳青酶烯耐藥的產(chǎn) OXA-48 或產(chǎn) CTX-M-15β內(nèi)酰胺酶的肺炎克雷伯菌具有抗菌活性。
2. Ceftolozane 是一種對(duì) AmpC 酶穩(wěn)定的新型頭孢菌素，與他唑巴坦聯(lián)合使用表現(xiàn)出對(duì) ESBLs 的活性。該藥目前已進(jìn)入三期臨床試驗(yàn)。Ceftolozane- 他唑巴坦與甲硝唑的聯(lián)用與美羅培南對(duì)比治療腹腔內(nèi)感染的藥效試驗(yàn)已進(jìn)入二期。
未來(lái)怎么做？
目前，仍迫切需要設(shè)計(jì)精心、前瞻性的、隨機(jī)試驗(yàn)來(lái)幫助我們選擇治療 ESBLs 的藥物。當(dāng)前一個(gè)國(guó)際多中心的隨機(jī)試驗(yàn)正在進(jìn)行中，該實(shí)驗(yàn)旨在對(duì)比使用哌拉西林 - 他唑巴坦和美羅培南治療頭孢曲松耐藥的大腸桿菌或者肺炎克雷伯菌的臨床效果。
2014 年以來(lái)的一些研究支持 BLBLIs 治療產(chǎn) ESBLs 菌株的感染。這些證據(jù)表明盡管有越來(lái)越多的 ESBLs 是社區(qū)獲得性的，但是目前看來(lái)使用 BLBLIs 至少仍然是恰當(dāng)?shù)摹?span style="line-height: 1.8;">在現(xiàn)有的證據(jù)條件下，使用 BLBLIs 治療病情較輕的尿路感染和低 MIC 的非尿路感染是合理的。在產(chǎn) ESBL 肺炎克雷伯菌流行的區(qū)域使用 BLBLIs 值得進(jìn)一步商榷，特別是需要了解當(dāng)?shù)氐母锾m陰性菌的類型。
當(dāng)使用哌拉西林 - 他唑巴坦治療嚴(yán)重感染時(shí)，需最大限度的根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué) - 藥效學(xué)參數(shù)給藥，特別是在 MIC 接近敏感范圍上限時(shí)，這樣的劑量調(diào)整顯得更為重要。對(duì)于是否可以安全、有效的使用 BLBLIs 來(lái)治療復(fù)雜感染、嚴(yán)重的膿毒血癥，答案仍然是不確定的。
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