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白血病、淋巴瘤等血液惡性腫瘤是嚴(yán)重危害人民生命健康的重大疾病。近年來，血液疾病在發(fā)病機(jī)制、分子標(biāo)記、靶向藥物等方向均取得了長足的進(jìn)步乃至重大突破，血液惡性腫瘤患者 5 年生存期上升至 60%-90%，逐漸由“不可治愈”變?yōu)椤翱芍?/span>愈”疾病。

一方面，中國血液惡性腫瘤學(xué)科的發(fā)展獲益于全球醫(yī)學(xué)進(jìn)步，另一方面，在急性早幼粒細(xì)胞白血病（APL）、t（8；21）急性髓系白血?。ˋML）、慢性粒細(xì)胞白血?。–ML）、造血干細(xì)胞移植（HSCT）等領(lǐng)域，中國學(xué)者的原創(chuàng)成果已經(jīng)成為推進(jìn)全球血液惡性腫瘤前行的“原動力”。

積極汲取世界學(xué)術(shù)前沿并學(xué)習(xí)其研究方法，形成具有中國特色的原創(chuàng)性、規(guī)范化體系，并通過合作擴(kuò)大國際影響力，是目前中國血液惡性腫瘤領(lǐng)域的發(fā)展核心。

一、APL- 中國特色攜手世界潮流

在單純化療時代，APL 是最為兇險的一種白血病，容易并發(fā)彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）等異常，早期病死率高達(dá) 30%，初次治療的完全緩解（CR）率不足 70%。20 世紀(jì) 80-90 年代在上海血液學(xué)研究所的領(lǐng)導(dǎo)及推動下，全反式維甲酸（ATRA）在臨床推廣應(yīng)用，使 APL 初次治療 CR 率升至 90%，早期病死率降至 <5%。

哈爾濱、上海、北京等的研究團(tuán)隊(duì)從祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)“砒霜”、“雄黃”中提取有效成分，將砷劑引入 APL 治療，進(jìn)一步降低了 APL 的復(fù)發(fā)率。

上海血液學(xué)研究所通過一系列機(jī)制實(shí)驗(yàn)證實(shí)了砷劑治療 APL 的機(jī)制，從而將具有中國特色的原創(chuàng)療法推向世界。國際Ⅲ期臨床試驗(yàn)證實(shí) ATRA+ 砷劑優(yōu)于 ATRA+ 化療，據(jù)此，新版美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南和我國 APL 診治指南均新增維甲酸 + 砷劑作為 APL 的一線選擇推薦。APL 患者 5 年無病生存率由 35%-45% 上升至 90%，成為第一個通過非移植手段可治愈的急性白血病。

規(guī)范化的臨床體系的形成有賴于高水平、多中心臨床試驗(yàn)。上海血液學(xué)研究所及北京大學(xué)血液病研究所組織全國 7 家中心開展口服和靜脈砷劑聯(lián)合 ATRA 治療 APL 的前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)，口服砷劑和靜脈砷劑組患者 3 年總生存（OS）率分別達(dá)到 99.1% 和 96.6%。

在國際上首次通過前瞻性臨床試驗(yàn)證實(shí)口服砷劑和靜脈砷劑具有相似的療效和安全性，有希望促成 APL 從住院治療到門診治療的重大革命。砷劑耐藥患者預(yù)后較差，這將是今后 APL 的一個治療難點(diǎn)和研究熱點(diǎn)。北京大學(xué)血液病研究所在 N Engl J Med 報(bào)告砷劑耐藥時 PML 基因 "突變熱點(diǎn)區(qū)域"(C202-S220)，為 APL 耐藥及敏感的分層治療奠定了基礎(chǔ)。

中國學(xué)者對全球 APL 的診療進(jìn)展做出了特別貢獻(xiàn)，與國際同步的高水平臨床研究、深入的機(jī)制研究是“中國特色”與世界攜手的關(guān)鍵。

二、t（8；21）AML- 分層 / 個體化治療彰顯魅力

伴有 t（8；21）的 AML（ AML-ETO）是一種常見的惡性血液病，NCCN 等頒布的國際權(quán)威指南認(rèn)為該類型疾病屬于預(yù)后良好類型，首選大劑量化療而非異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）。中國學(xué)者對 AML-ETO 的發(fā)病機(jī)制和潛在的化療新藥基礎(chǔ)研究做出了系列原創(chuàng)貢獻(xiàn)。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，如果僅依賴大劑量化療，AML-ETO 復(fù)發(fā)率達(dá) 45%-50%，因此需要早期識別高危復(fù)發(fā)患者并采取更為有效的治療。

北京大學(xué)血液病研究所通過實(shí)時定量 PCR 動態(tài)監(jiān)測微小殘留病（MRD），據(jù)此建立了基于危險分層治療的體系：對于低?；颊哌x擇大劑量化療，而對于高危患者選擇 allo-HSCT，使其復(fù)發(fā)率從 45%-50% 下降到 15%，而 5 年生存率由 50%-65% 提高到 82. 7%，療效達(dá)到了目前國際領(lǐng)先水平，改變了國內(nèi)外學(xué)者認(rèn)為“該類 AML 無需移植”的傳統(tǒng)看法，實(shí)現(xiàn)了危險分層指導(dǎo)的 AML-ETO 分層治療，可顯著改善其預(yù)后。

高?；颊咭浦埠笫欠衲軌蜻M(jìn)一步改善療效？最新全國多中心結(jié)果顯示，移植后早期 MRD 水平較 c-kit 突變預(yù)測復(fù)發(fā)具有優(yōu)越性，有望形成新的“危險分層一干預(yù)”臨床體系。

AML-ETO 分層治療的成功是血液惡性腫瘤全面走向“分層一個性化”治療模式的一個縮影，通過“誘導(dǎo)化療后是否需要移植？”“移植后是否需要干預(yù)，時機(jī)？”等若干決策節(jié)點(diǎn)上這樣不斷的分層，即可有望實(shí)現(xiàn)根據(jù)患者情況形成的個性化治療方案。針對 AML-ETO 有無更好的分子標(biāo)記？是否能夠聯(lián)合形成更優(yōu)的分層體系？這些是進(jìn)一步臨床研究的焦點(diǎn)問題。

三、CML- 依托國際進(jìn)展持續(xù)創(chuàng)新

分子靶向藥物酪氨酸激酶抑制劑（TKls）如伊馬替尼等可抑制酪氨酸激酶活性，徹底改變了包括 CML、費(fèi)城染色體陽性急性淋巴細(xì)胞白血?。≒h+ALL）等相關(guān)疾病的治療體系，國際進(jìn)展對中國 CML 診療發(fā)展起到關(guān)鍵作用。

如何在這種背景下發(fā)出“來自中國的聲音”？國際上 CML 加速、慢性期的治療選擇一直缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)級別較高的臨床研究。北京大學(xué)血液病研究所對應(yīng)用伊馬替尼或 allo-HSCT 的 CML 患者研究顯示，伊馬替尼治療慢性期患者優(yōu)于 allo-HSCT，而加速期則相反，此項(xiàng)成果進(jìn)一步豐富了 CML 診療體系，推動了 CML 治療最優(yōu)策略選擇。

從 2007 年到 2013 年，我國 allo-HSCT 中 CML 患者比例已由 26% 降至 3%。CML 診療的關(guān)鍵為根據(jù) BCR/ABL 融合基因定量水平制定最佳治療策略，但受限于各家中心實(shí)驗(yàn)室方法不統(tǒng)一，其結(jié)果不具有直接可比性，嚴(yán)重制約了我國多中心臨床試驗(yàn)開展。

北京大學(xué)血液病研究所通過國際認(rèn)證，建立中國唯一國際標(biāo)準(zhǔn) PCR 參比實(shí)驗(yàn)室，并負(fù)責(zé)全國 23 家中心認(rèn)證。實(shí)驗(yàn)室結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)化進(jìn)一步推動中國建立“CML 聯(lián)盟”，有望通過科學(xué)設(shè)計(jì)的高水平多中心臨床試驗(yàn)持續(xù)創(chuàng)新。

四、HSCT- 原創(chuàng)體系影響世界

allo-HSCT 是治愈血液惡性腫瘤的有效方法，由于免疫屏障的存在，長期以來僅限于 HLA 相合的情況下進(jìn)行，但同胞間僅 25% HLA 相合幾率，隨著我國獨(dú)生子女家庭成為社會主體，同胞相合供者日漸匱乏；中華骨髓庫等非血緣供者庫捐獻(xiàn)成功率僅 11%。因此，供者來源缺乏是 HSCT 領(lǐng)域長期未解決的重大難題，阻礙了 HSCT 的廣泛應(yīng)用，亟待發(fā)展“父母供子女”等單倍體 HSCT 的技術(shù)及體系。

北京大學(xué)血液病研究所基于細(xì)胞因子誘導(dǎo)免疫耐受長期機(jī)制研究，發(fā)展了國際原創(chuàng)的單倍體移植體系“北京模式”：(1) 確定粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）聯(lián)合抗胸腺球蛋白（ATG）是跨越免疫屏障的關(guān)鍵：G-CSF 可通過調(diào)節(jié)移植物組分誘導(dǎo)免疫耐受, 前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)顯示 ATG 10 mg 較 6 mg 的急性移植物抗宿主病發(fā)生率低；(2) 確定了單倍體移植相對于化學(xué)療法的優(yōu)越性：AML（中高危）、急性淋巴細(xì)胞白血病第 1 次完全緩解期單倍體 HSCT 療效優(yōu)于化療；(3) 證明單倍體移植療效與非血緣移植相同、生活質(zhì)量優(yōu)于同胞相合移植；(4) 針對不同血液病建立個性化移植方案：再生障礙性貧血，基于全身放療（TBI）和 ATG 預(yù)處理方案；(5) 建立單倍體供者優(yōu)化選擇法則：根據(jù)親緣關(guān)系選擇最優(yōu)供者，使移植物抗宿主病發(fā)生率、復(fù)發(fā)率降低，生存改善。

大宗病例長期隨訪顯示，單倍體移植后標(biāo)危白血病患者 3 年無病生存率為 68 %，高危白血病為 49%，優(yōu)于同期歐美知名移植中心?！氨本┠Ｊ健边m合國情，徹底解決了供者來源匱乏這一關(guān)鍵臨床問題，迎來了人人都有移植供者的新時代：技術(shù)推廣覆蓋國內(nèi)主要移植中心作為臨床常規(guī)應(yīng)用，單倍體供者發(fā)展成為我國配型相合同胞移植以外的首要供者來源（占 allo-HSCT 的 30%），并被意大利等海外中心應(yīng)用。

中國單倍體移植的發(fā)展印證了我國血液惡性腫瘤原創(chuàng)技術(shù)經(jīng)過規(guī)范發(fā)展成為綜合體系后對國際的影響力，我國亟需更多兼具國際原創(chuàng)性和規(guī)范性的臨床技術(shù)誕生和成長。

五、結(jié)語

中國血液惡性腫瘤的發(fā)展充分展現(xiàn)了預(yù)防（preventive）、預(yù)測（predictable）和個性化（personal）的 3P 醫(yī)學(xué)理念，通過原始機(jī)制創(chuàng)新和向臨床轉(zhuǎn)化，原創(chuàng)臨床技術(shù)體系的規(guī)范化，高水平的臨床試驗(yàn)形成高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，中國血液惡性腫瘤領(lǐng)域?qū)?/span>擁抱一個璀璨的未來。

本文摘自《中華內(nèi)科雜志》2015 年 2 月第 54 卷第 2 期