原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）是一種自身免疫性疾病，好發(fā)于中年以上女性，多數(shù)病例明確診斷時(shí)并無(wú)臨床癥狀。血清 AMA 陽(yáng)性率很高，但并非 100%。盡管 PBC 通常進(jìn)展緩慢，但其生存率較同性別及同齡人群為低。臨床上可表現(xiàn)為乏力、皮膚瘙癢、門(mén)脈高壓、骨質(zhì)疏松、皮膚黃疣、脂溶性維生素缺乏，以及復(fù)發(fā)性無(wú)癥狀尿路感染。此外，尚可伴有非肝源性自身免疫異常。近年來(lái) PBC 檢出率越來(lái)越高，但其發(fā)病機(jī)制至今仍末完全闡明，治療上也缺乏特異的防治措施。最近美國(guó)肝病學(xué)會(huì)推出 PBC 診治指南，旨在幫助內(nèi)科醫(yī)生了解 PBC 的診斷、評(píng)估病情的嚴(yán)重程度及其伴發(fā)的其它異常，并就可能對(duì)病人有益的一些治療、預(yù)防措施提出建議。
一、PBC 的診斷
許多 PBC 病例在常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)血清抗線(xiàn)粒體抗體（AMA）陽(yáng)性時(shí)，無(wú)任何癥狀及肝功能異常。當(dāng)然血清 AMA 檢測(cè)也有假陽(yáng)性結(jié)果的可能。
1. 生化檢查：肝源性血清鹼性磷酸酶（ALP）升高是 PBC 最常見(jiàn)的生化異常。盡管診斷時(shí)少數(shù)病人有以直接膽紅素為主的血清膽紅素升高，但高膽紅素血癥升高為 PBC 晚期的表現(xiàn)，并是判斷 PBC 預(yù)后的良好指標(biāo)。在任何慢性膽汁淤積性肝病中，血清總膽固醇均可升高。
2. 膽管影像學(xué)檢查：對(duì)所有膽汁淤積病人均應(yīng)進(jìn)行肝膽系統(tǒng)的 B 超檢查。B 超提示膽管系統(tǒng)正常而 AMA 陽(yáng)性的病人，不需要進(jìn)行膽管成像即可診斷 PBC。如果 PBC 的診斷不明確或有血清膽紅素的突然升高，則必需進(jìn)行膽管成像檢查。
3. 抗線(xiàn)粒體抗體（AMA）：血清 AMA 陽(yáng)性是 PBC 的一個(gè)重要免疫特征。最簡(jiǎn)單和最經(jīng)濟(jì)有效的檢查方法是用大鼠胃和腎進(jìn)行的免疫熒光法測(cè)定。在 PBC 病人，AMA 通常呈現(xiàn)為高滴度（﹥1：40），而低滴度（﹤1：40）AMA 陽(yáng)性對(duì) PBC 診斷并無(wú)特異性，在復(fù)測(cè)時(shí)可轉(zhuǎn)為陰性。用于測(cè)定 AMA 的最特異的底物為 2- 氧化還原酶，故可通過(guò)更特異的免疫斑點(diǎn)技術(shù)進(jìn)行檢測(cè)，其對(duì) PBC 病例 AMA 陽(yáng)性檢測(cè)的特異性和敏感性均超過(guò) 95%。約有 1/3 的 PBC 病例抗核抗體和抗平滑肌抗體陽(yáng)性。
4. 免疫球蛋白：PBC 病人免疫球蛋白的升高以 IgM 為主，IgA 通常正常，但有 IgA 缺乏的報(bào)道。Ig 的檢測(cè)一般僅用于 PBC 可疑病例。在 AMA 陰性的病人，免疫球蛋白的升高以 IgG 為主, 而 IgM 升高不常見(jiàn)。
5. 肝活檢：對(duì) AMA 陽(yáng)性并具有 PBC 典型臨床表現(xiàn)和生化異常的病人，肝活檢對(duì)診斷并非必須。PBC 組織學(xué)上分為四期：Ⅰ期為門(mén)管區(qū)炎伴有膽小管肉芽腫性破壞；Ⅱ期為門(mén)脈周?chē)装槟懝茉錾?；Ⅲ期可?jiàn)纖維間隔和橋接壞死形成；Ⅳ期為肝硬化期。肝活檢見(jiàn)肝纖維化和肝硬化提示預(yù)后不良。由于 PBC 組織學(xué)表現(xiàn)主要為膽管破壞，因此標(biāo)本必須具有足夠數(shù)量的匯管區(qū)組織。盡管 PBC 在組織學(xué)上明確分為四期，但在一份活檢標(biāo)本上，可同時(shí)具有不同時(shí)期表現(xiàn)的典型特征。然而，組織學(xué)檢查對(duì)于無(wú)肝硬化的 PBC 病人的診斷并不具有特異性。
6. AMA 陽(yáng)性而肝功能正常的 PBC：有學(xué)者對(duì)一組無(wú)癥狀且 ALP 正常而 AMA 陽(yáng)性的 29 例病人進(jìn)行肝活檢組織學(xué)隨訪(fǎng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn) 12 例患者肝組織學(xué)改變具有診斷價(jià)值，僅 2 例患者肝組織學(xué)基本正常。24 例隨訪(fǎng) 10 年發(fā)現(xiàn)其 AMA 仍陽(yáng)性，并且所有病例均出現(xiàn)明顯膽汁淤積的證據(jù)，其中 22 例出現(xiàn)臨床癥狀。
7. AMA 陰性的 PBC：有幾位學(xué)者報(bào)道有的病人具有 PBC 的典型臨床癥狀、生化特征和組織學(xué)的所有表現(xiàn)，但 AMA 持續(xù)陰性。這些病人常被描述為“免疫性膽管炎”或“自身性免疫性膽管炎”。除了無(wú)器官特異性的抗體陽(yáng)性（高滴度的抗核抗體和 / 或抗平滑肌抗體陽(yáng)性）與自身免疫性肝炎相似外，其很可能即為 PBC 的亞型。
8. AMA 陽(yáng)性和 AMA 陰性的 PBC 的病人的自然病程和伴隨的自身免疫狀態(tài)均極為相似。但由于 AMA 陰性的 PBC 在自身抗體方面類(lèi)似于自身免疫性肝炎，因此結(jié)合組織學(xué)和肝功能進(jìn)行仔細(xì)的鑒別診斷至關(guān)重要。一個(gè)以組織學(xué)上具有 PBC 典型表現(xiàn)而診斷的 200 例病人進(jìn)行回顧性分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，其中 12% 的病例無(wú)自身抗體標(biāo)記陽(yáng)性。
二、關(guān)于 PBC 診斷的建議
1. 如病人有難以解釋的 ALP 升高（超聲示膽管正常），進(jìn)行 AMA 檢查有極大價(jià)值。
2. AMA 陽(yáng)性結(jié)合生化上有膽汁淤積的表現(xiàn)，且無(wú)其它原因可解釋時(shí)，可作出 PBC 的診斷，肝活檢組織學(xué)檢查有助于證實(shí)診斷。
3. AMA 陽(yáng)性而 ALP 正常的病人，應(yīng)隨訪(fǎng)并每年進(jìn)行肝功能檢查。
4. 患者無(wú)其它原因可以解釋的 ALP 升高（超聲上膽管正常）和 AMA 陰性，此時(shí)應(yīng)進(jìn)行免疫球蛋白的測(cè)定，甚至肝活檢組織學(xué)檢查。
如果 AMA 陰性或 AMA 呈現(xiàn)低滴度的弱陽(yáng)性或病人的生化以轉(zhuǎn)氨酶升高為主時(shí)，肝活檢對(duì)于明確 PBC 的診斷或排除 PBC 的診斷是必須的。有許多其它病因可導(dǎo)致慢性肝內(nèi)膽汁淤積，大多數(shù)可以導(dǎo)致肝內(nèi)膽管消失。至晚期肝硬化階段，僅憑組織學(xué)表現(xiàn)難以作出 PBC 診斷。
三、PBC 的特異性治療
所有肝功能異常的病人均應(yīng)進(jìn)行特異性的治療。至今尚無(wú)應(yīng)用免疫抑制劑治療延長(zhǎng) PBC 患者壽命的報(bào)道，熊去氧膽酸（UDCA）盡管不能降低患者對(duì)肝移植的需求，但可全面改善膽汁淤積的血清生化指標(biāo)，延緩病人需要進(jìn)行肝移植的時(shí)間，并有可能延長(zhǎng)患者壽命。
1. 熊去氧膽酸 膽管破壞導(dǎo)致的疏水膽酸在肝細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)留可能是 PBC 病變進(jìn)展的主要原因。UDCA 可促進(jìn) PBC、原發(fā)性硬化性膽管炎病人肝內(nèi)的膽汁從肝細(xì)胞分泌到膽小管，從而降低細(xì)胞內(nèi)疏水膽酸的水平，起到保護(hù)細(xì)胞膜的作用。另外 UDCA 還具有免疫調(diào)節(jié)作用。UDCA 治療可以明顯改善病人膽汁淤積的生化指標(biāo)，延緩患者門(mén)脈高壓的發(fā)生，降低食管胃底靜脈曲張的發(fā)生率，但其并不能降低曲張靜脈出血的概率，對(duì)乏力、瘙癢的療效不肯定，對(duì)骨質(zhì)疏松則無(wú)效。即使長(zhǎng)期應(yīng)用 UDCA 也不能延緩 PBC 病程進(jìn)展，疾病的進(jìn)行性發(fā)展最終仍需要肝移植治療。UDCA 一日量分次或一次性頓服的效果相同，但后者的臨床依從性似乎更好。UDCA 副反應(yīng)少見(jiàn)，主要為腹瀉。有幾個(gè)小樣本的 UDCA 聯(lián)合甲氨喋啶、秋水仙鹼、或潑尼松治療 PBC 的資料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥的效果并不比單用 UDCA 好。建議：PBC 的進(jìn)展極其多變，對(duì)無(wú)癥狀病人進(jìn)行的研究表明其生存率較同年齡同姓別的人群為低。并且無(wú)癥狀的病人對(duì) UDCA 治療的應(yīng)答不肯定。UDCA 對(duì)肝功能恢復(fù)到正常的病人較那些肝功能從無(wú)改變的人效果好。因此最好選擇伴有肝功能異常的 PBC 的病人應(yīng)用 UDCA 治療，劑量 13~15mg/kg/d，分次或一次頓服。如果同時(shí)應(yīng)用消膽胺，二者應(yīng)間隔 4 小時(shí)以上。
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