原發(fā)性膽汁性膽管炎（primary biliary cholangitis，PBC）是一種逐漸進展的慢性自身免疫性肝內(nèi)膽汁淤積性疾病，如不早期診斷并規(guī)范治療，幾乎所有的患者將會進展到肝硬化階段。PBC主要累及肝內(nèi)小膽管，ALP、GGT升高，抗線粒體抗體（AMA）、抗線粒體抗體M2亞型（AMA-M2）陽性是本病的重要特征，但也存在AMA陽性、肝生化指標正常的患者，臨床上需要新的指標進行鑒別診斷。本刊特邀第一附屬醫(yī)院（西）韓英教授針對免疫球蛋白 M（immunoglobulin M，IgM）在診斷不典型PBC患者中的價值進行了綜述。
PBC診療現(xiàn)狀及挑戰(zhàn)
典型PBC是最容易診斷的免疫性肝病。診斷可依據(jù)生化、免疫學及組織學檢查進行綜合評估，滿足以下3條標準中的2條即可診斷：1）存在膽汁淤積的生化學證據(jù)（主要是ALP升高），且影像學檢查排除了肝外或肝內(nèi)大膽管梗阻；2）AMA/AMA?M2陽性，或其他PBC特異性自身抗體（抗gp210抗體、抗 sp100抗體）陽性；3）組織學上有非化膿性破壞性膽管炎和小膽管破壞的證據(jù)[1]。
對于ALP異常升高者，AMA陽性對診斷PBC的特異性≥95%[2,3]，肝組織病理學檢查并非診斷所必需。然而，近年來隨著對PBC認識的提高，臨床中常常遇到AMA陽性、肝生化指標正常的患者。由于普通人群中也大約有5%左右可出現(xiàn)AMA陽性，對于該類患者如何早期判斷是否是真正的PBC患者尤為重要。如果是早期的PBC患者將及時啟動治療，減少疾病進展。如果僅是抗體陽性，也避免患者接受過度治療。那么，哪些指標可以幫助我們在臨床上進行鑒別診斷呢？
IgM可用于不典型PBC的鑒別診斷
PBC的發(fā)病機制目前認為可能與遺傳因素及其與環(huán)境因素相互作用所導致的免疫紊亂有關(guān)，最終引起肝內(nèi)小膽管損傷。PBC患者肝臟中富集了PDC-E2特異性的自身反應性免疫細胞，包括PDC-E2特異性B細胞，其在PBC膽管損傷中具有重要促進作用。研究證實，PBC中特異性自身抗原PDC-E2可以活化外周血初始或記憶性B細胞，PDC-E2特異性B細胞表達組織特異性歸巢受體CXCR7+CCR10low，促進B細胞成熟（CD19+CD20-CD27hiCD38hiCXCR7+CCR10low細胞）并分泌大量AMA和免疫球蛋白IgM/IgA/IgG，后者以IgM為主[11]。
PBC患者IgM水平與肝內(nèi)膽管損傷、肝內(nèi)淋巴細胞浸潤正相關(guān)[12]。PBC肝臟內(nèi)富集的CD38+漿細胞是分泌AMA和IgM的主要細胞，且CD38+漿細胞圍繞損傷的膽管分布[13]。門脈區(qū)IgM+細胞數(shù)與IgM水平、AMA水平、ALP及膽管損傷程度正相關(guān)，IgM+細胞數(shù)診斷PBC的RCO曲線面積達0.94（95%CI：0.87~0.97），靈敏度92.5%，特異性89.3%[6]，提示分泌IgM的漿細胞在PBC膽管損傷中具有重要作用。
PBC的患者可以出現(xiàn)血清IgM升高。IgM水平升高可見于自身免疫性肝病、自身免疫性溶血性貧血、混合型冷球蛋白血癥、多發(fā)性硬化癥等多種自身免疫性疾病[4]。既往研究證實，PBC外周血IgM水平升高、肝內(nèi)漿細胞浸潤以IgM+細胞為主，而自身免疫性肝炎（AIH）外周血IgG水平升高、肝內(nèi)IgG+漿細胞浸潤為主，IgG/IgM比值可以用來鑒別PBC和AIH[5-7]。
法國一項多中心研究提示，單純AMA陽性的患者隨訪5年后約1/6患者最終發(fā)展為PBC，且IgM水平在確診PBC患者中明顯高于不確診者，具有統(tǒng)計學意義[9]。同樣，一項僅6例單純AMA陽性的研究中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)病理確診的單純AMA陽性PBC患者，外周血AMA和IgM水平明顯高于未確診者[9]。上述研究提示IgM在單純AMA陽性PBC診斷中可能具有提示意義。
為進一步明確IgM在不典型PBC診斷中的臨床意義，我們團隊回顧了近10年單純AMA陽性患者115例，其中77例（約67%）經(jīng)病理確診為PBC，多因素回歸分析提示IgM＞0.773×ULN和年齡＞42歲為診斷單純AMA陽性PBC的獨立預測因素[10]。這提示IgM對于診斷單純AMA陽性的PBC具有重要價值。
IgM水平與PBC預后密切相關(guān)
日本一項單中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)，IgM水平隨著UDCA聯(lián)合苯扎貝特治療時間逐漸下降，應答者下降更加明顯，且在治療12個月和24個月后，IgM＞240 mg/dL的患者生存率明顯低于IgM≤240 mg/dL者[14]。
我們團隊的回顧性隊列研究結(jié)果也提示，UDCA單藥治療12個月后，治療前患者IgM水平較高者及治療后IgM下降不明顯者，治療后患者肝臟病理仍有進展趨勢，治療后IgM水平明顯下降患者預后較好[10]。
另一項研究證實，雖然UDCA治療后可以明顯降低肝生化指標和IgM水平，但對AMA無明顯改變[12]。體外研究提示，細菌CpG寡脫氧核苷酸通過激活CD38+漿細胞的Toll樣受體（TLR），激活NF-κB信號通路促進IgM分泌，而UDCA可以抑制PBC外周血CD38+漿細胞的NF-κB信號通路活化而降低IgM分泌[15]。上述研究均提示IgM水平與PBC預后密切相關(guān)。
小 結(jié)
綜上所述，對于單純AMA陽性的不典型PBC患者，目前尚無診斷標準，極易漏診延誤治療。IgM升高在不典型PBC診斷和預后評估中具有重要的臨床意義。對于單純AMA陽性者，伴IgM升高時應考慮PBC可能，建議盡早行肝臟組織學檢查明確診斷。
參考文獻：
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