原發(fā)性膽汁性肝硬化（pbc）是一種以膽管上皮為靶細胞、以肝內膽汁淤積為特征表現(xiàn)的免疫介導的慢性炎癥性疾病?？勺匪莸降某醮挝墨I記載類似PBC樣的疾病是在1851年，Addison和Gull描述了4例慢性膽汁淤積性黃疸的中青年女性，其眼周、肘部及耳廓出現(xiàn)黃色疣的疾病現(xiàn)象。1892年Hanot給這種“伴有皮膚黃色疣及血清高膽固醇血癥"的肝硬化描述性地命名為“黃疣性膽汁性肝硬化”。Ahrens Edward等于1950年報道了18例進行性黃疸、瘙癢及肝脾腫大、主要累及中老年女性的肝病，發(fā)現(xiàn)所有患者無例外地出現(xiàn)了肝硬化，故稱此類疾病為“原發(fā)性膽汁性肝硬化”，由此這個命名沿用至今。
但事實上這個命名并不能準確反映該病的特征及病程，因為多數(shù)非肝硬化患者進展是相當緩慢的。熊去氧膽酸（UDCA）的出現(xiàn)革命性地改變了PBC的自然進程，因此籠統(tǒng)命名的合理性受到了質疑。大多數(shù)肝病專家贊同將“肝硬化”從這疾病名稱中去除而保持其英文縮寫“PBC”。目前“原發(fā)性膽汁性膽管炎”、“原發(fā)性膽汁性膽管病”和“原發(fā)性膽汁性膽汁淤積”為候選名稱，PBC基金會期望能將之形成聯(lián)合提案在全球達成共識，希望不久的將來對于這類疾病能有準確合理的新命名。
隨著對PBC疾病認識的深人及檢測手段的提高，這個百年前認為罕見的疾病，近年來報道例數(shù)逐年增加但對于其病因及發(fā)病機制目前仍不甚明了。自2001年起國外陸續(xù)開展了幾項大型病例對照研究，以期發(fā)現(xiàn)與其發(fā)病相關的環(huán)境及個人因素。經(jīng)過十余年的研究，發(fā)現(xiàn)吸煙、染色及染指甲等生活方式，泌尿系感染、闌尾或扁桃體切除等病史，墮胎、妊娠期瘙癢等生育相關史與PBC的致病相關。在我國目前尚缺乏大規(guī)模的流行病學調查研究，因此PBC的發(fā)病率及患病率尚不清楚。近十年來，本研究中心進行了一系列基礎及臨床研究工作，制訂出國人PBC發(fā)病相關危險因素初步調查表，涉及了五大類58種候選因素，通過對623例PBC患者及7例正常對照人群進行調查得出泌尿系感染、流產、染色、多次妊娠、吸煙、干燥綜合征、指甲油及橋本氏甲狀腺炎是國人PBC發(fā)病最相關的8個高危因素，后續(xù)還將繼續(xù)擴大樣本量以驗證這結果，也希望日后能有越來越多的中心關注PBC發(fā)病相關因素的流行病學調查研究。
自從1965年和1982年Lancet上分別報道了抗線粒體抗體（AMA）及抗線粒體抗體M2亞型（AMA-M2)在診斷PBC上的重要作用后，越來越多的PBC患者通過血清學檢測及家系篩選，在其尚未出現(xiàn)臨床癥狀或生化學表現(xiàn)時被診斷出來。2011年Lancet上將PBC臨床病程分為臨床前期、無癥狀期、癥狀期及失代償期4期。對于沒有癥狀或AMA陰性的PBC，病理診斷是“金標準”。早在1965年Rubin等就指出PBC的病理特點為非化膿性破壞性膽管炎，Scheuer也在1983年NEngJMed上根據(jù)膽管損害及其周圍炎癥、纖維化等特征進行病理區(qū)分。由于臨床上肝穿刺取材的局限性及病理改變的不均一性，臨床分期常與病理分期不能完全相符合，造成準確判斷患者病情困難，因此，尋找能準確對PBC進行分期的標志物是日后PBC診治中的一大挑戰(zhàn)。
PBC是與免疫相關的一類疾病，自然是伴有多組織受累，隨著對疾病多樣性表現(xiàn)的認識，如黃色疣、色素沉著、甲狀腺減低、腎小球腎炎、骨質疏松、齲齒、口眼干澀、乳糜瀉、雷諾現(xiàn)象及指趾硬化等PBC的癥狀及肝外表現(xiàn)牽涉了多個系統(tǒng)，患者常分散到其他系統(tǒng)去就診，由于非肝病醫(yī)生缺乏對自身免疫性肝病的認識，造成對患者的誤診及誤治，因此建立多學科聯(lián)合診療系統(tǒng)是對這類自身免疫性疾病診治的一大趨勢。
1990年以前，學者們曾將激素應用于這種與免疫相關疾病的治療，結果發(fā)現(xiàn)生化指標略有改善的同時，病理性骨折的發(fā)生率增加。隨后硫唑嘌呤、麥考酚酯、D-青霉胺、秋水仙堿、甲氨蝶呤等也陸續(xù)被證實對PBC療效甚微或無效，甚至出現(xiàn)嚴重的不良反應。上世紀90年代用于治療膽結石、有改善膽汁淤積作用的UDCA被嘗試用于治療PBC，多項探索研究發(fā)現(xiàn)UDCA不僅能改善生化指標，還能在一定程度上改善癥狀、延緩組織學進展。因此，UDCA被食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準應用于治療PBC的唯一藥物。
隨著近20余年對UDCA治療PBC的作用機制、合適劑量、治療應答等方面的研究進展，涌現(xiàn)出很多對UDCA應標準的界定，包括巴黎Ⅰ/Ⅱ、巴塞羅那、鹿特丹、多倫多等標準，眾多標準是否適合國人UDCA應答狀態(tài)，目前尚無對照研究予以驗證，治療1年后評估對于患者而言會導致疾病持續(xù)進展。2013年Hepatology上就有學者通過研究建議可以應用3個月或者半年作為評估應答的節(jié)點，UDCA的應答關乎著PBC患者的預后，明確哪些因素制約影響著UDCA的應答是日后進一步優(yōu)化治療的關鍵，在近期Gastroenterology上有學者探索了年齡與性別可能是影響UDCA應答的決定因素，還有研究認為ALP早期下降的幅度與趨勢也可能預測患者對UDCA的應。
除了對應答方面的研究探索，應答欠佳的治療探索也同樣成為目前研究的焦點。PBC患者多伴有脂代謝異常，有學者嘗試將降脂藥物聯(lián)合應用治療PBC，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合貝特類藥物可以使部分應答欠佳患者生化學指標進一步改善。維生素D能通過與特異性核受體結合發(fā)揮免疫調節(jié)的作用，也有學者探索維生素D聯(lián)合治療以提高UDCA應答率。根據(jù)B淋巴細胞功能異常在PBC發(fā)病機制中的重要作用，耗竭B細胞是一個潛在的治療靶點，利妥昔單抗可以通過與B淋巴細胞表面的CD20結合從而消除B淋巴細胞，可能成為對UDCA療效不佳患者有前景的治療方案。2010年歐州肝病年會上還發(fā)布了一項振奮人心的國際多中心安慰劑對照的研究結果，法尼酯X受體（FXR）激動劑6-乙基鵝去氧膽酸（OCA）展現(xiàn)了對PBC患者的良好療效，有可能成為PBC患者治療的未來，但如何抑制其加重患者瘙癢的副作用還有待于日后進一步研究。
摘自：臨床肝膽病雜志第31卷第2期2015年2月
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