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編者按
胰島素的發(fā)現(xiàn)與臨床應(yīng)用是糖尿病治療發(fā)展中的一個里程碑，不論是1型糖尿?。═1DM），還是2型糖尿?。═2DM），起始胰島素治療都是臨床控制血糖重要和有效的治療手段，特別是對病程較長的T2DM患者。在起始胰島素治療中，基礎(chǔ)胰島素是T2DM患者最常使用的治療方案之一，15年前首個長效基礎(chǔ)胰島素類似物——甘精胰島素在中國上市，與NPH相比，甘精胰島素一天一次注射可平穩(wěn)、無峰、長效控糖，同時顯著降低低血糖風(fēng)險。甘精胰島素的上市也標志著糖尿病治療進入Treat-to-target（達標治療）時代。自此之后，糖尿病血糖控制不再是盲人摸象，而是事先預(yù)設(shè)合理目標然后漸進達標治療。
胰島素的使用是一門精準的藝術(shù)：精選胰島素的品種、啟動胰島素的最佳時機、精細的劑量調(diào)整、最持久的維持方案。簡單、舒適、能堅持是評價胰島素使用的金標準！今天我們就這些問題一起討論一下。
口服降糖藥（OAD）控制不佳的患者胰島素起始治療的時機是何時？
對于這一問題，事實上，我國指南已有明確推薦。2017版我國2型糖尿病防治指南指出，經(jīng)過1~3種OAD治療且糖化血紅蛋白（HbA1c）仍＞7.0%即可起始胰島素治療。但ORBIT研究發(fā)現(xiàn)，我國T2DM患者基礎(chǔ)胰島素起始治療時機較晚，55.1%的患者起始治療時HbA1c≥9%。而有研究提示，僅接受OAD治療的T2DM患者血糖達標率低，2012年時的HbA1c達標率僅31.74%；此外，隨著OAD種類增加，患者的平均空腹血糖（FPG）及餐后2h血糖（2hPPG）還呈現(xiàn)出上升趨勢。
因此，對于OAD治療后血糖控制不佳的患者，根據(jù)指南推薦盡早起始胰島素治療，有利于更好的血糖達標。
起始胰島素治療的首選胰島素是什么？
在我國2017版指南中并沒有明確推薦起始胰島素治療的首選胰島素是哪一種，只是指出，臨床需要根據(jù)患者的具體情況，選用基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素。但與預(yù)混胰島素相比，基礎(chǔ)胰島素在相同幅度降低血糖的同時，低血糖風(fēng)險更低、注射次數(shù)更少、簡單易行，有利于增加患者的依從性。事實上，包括LAPTOP研究、LANMET研究、Treat to target研究等多項研究結(jié)論表明，基礎(chǔ)胰島素（特別是甘精胰島素）可有效控制FPG達標，且顯著降低HbA1c，同時低血糖風(fēng)險更低。
對于需短期胰島素強化治療的患者，理想的治療方案是什么？
2017年《2型糖尿病短期胰島素強化治療臨床專家指導(dǎo)意見》中指出，對于起始胰島素治療且經(jīng)過充分的劑量調(diào)整，血糖仍未達標的患者，需進行短期胰島素強化治療，以盡快緩解高糖毒性，部分恢復(fù)胰島功能。基礎(chǔ)-餐時方案模擬生理性胰島素分泌，是理想的胰島素強化治療方案。
對于方案中餐時胰島素的選擇，應(yīng)從起效時間、降糖療效、低血糖風(fēng)險及使用是否靈活4個方面分析，谷賴胰島素起效時間較賴脯胰島素及門冬胰島素更加迅速，PPG波動較后兩者更??；在降糖療效與低血糖方面，基礎(chǔ)胰島素+谷賴胰島素可較基礎(chǔ)胰島素+門冬胰島素或賴脯胰島素更佳（圖1）或相似；而在靈活性方面，谷賴胰島素可餐前0~15分鐘注射，或進餐后20分鐘內(nèi)給藥，較門冬胰島素和賴脯胰島素更加靈活方便。
圖1. 基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合谷賴胰島素較聯(lián)合門冬胰島素，HbA1c改善更顯著
由此可見，基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合谷賴胰島素是短期強化胰島素治療的優(yōu)選方案，其降糖療效與安全性良好，而且使用靈活，可更好地滿足患者需求。
胰島素強化后的維持治療選擇又是什么？
對于短期強化胰島素治療的后續(xù)治療，包括了OAD、OAD+胰島素、繼續(xù)基礎(chǔ)+餐時強化治療或預(yù)混胰島素治療，臨床醫(yī)生需根據(jù)患者年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、并發(fā)癥情況、胰島β細胞功能、血糖控制情況、既往低血糖史等進行個體化評估和選擇。其中，基礎(chǔ)胰島素與新型GLP-1受體激動劑利司那肽的聯(lián)合治療在近年備受關(guān)注。
從機制上，基礎(chǔ)胰島素與GLP-1受體激動劑利司那肽互補，可發(fā)揮全面降糖作用。利司那肽通過血糖依賴性的胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌及延緩胃排空，有效降低PPG；而基礎(chǔ)胰島素則可通過減少肝糖異生和糖原分解，降低肝臟葡萄糖，控制FPG；兩者聯(lián)合在全面控制血糖的同時，還可降血脂、改善肝功能、延緩糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展。
一項隨機雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究（n=448）表明，對于基礎(chǔ)胰島素±二甲雙胍治療血糖控制不佳的T2DM患者（其中56%為中國患者），與基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合安慰劑相比，基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合利司那肽治療24周可使糖化血紅蛋白（HbA1c，降幅分別為-0.62%和-0.11%，P＜0.0001）和PPG（-4.06 mmol/L和-0.61mmol/L，P＜0.0001）進一步下降。這一研究結(jié)論在真實世界研究也得到了驗證。
2017年發(fā)表的一項德國真實世界研究納入1437例基礎(chǔ)胰島素治療控制不佳的T2DM患者，其結(jié)果顯示，在原有治療基礎(chǔ)上加用利司那肽治療24周，可使HbA1c進一步下降1.01%，同時顯著下降每日三餐后的血糖，且下降幅度幾乎相等（圖2）。
圖2. 利司那肽聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素顯著降低基礎(chǔ)胰島素治療血糖控制不佳患者HbA1c和三餐后PPG
小 結(jié)
在糖尿病管理形勢較為嚴峻的當下，優(yōu)化治療方案，為患者帶來更好的血糖管理是臨床的重點工作之一，基礎(chǔ)胰島素帶來模擬生理性胰島素分泌模式的降糖治療，在起始治療、短期強化治療及后續(xù)的維持治療均可發(fā)揮重要作用。而新型藥物GLP-1受體激動劑利司那肽與基礎(chǔ)胰島素機制互補，不僅可安全有效降糖，方便應(yīng)用，同時還可帶來血脂、肝、腎方面的臨床獲益，是T2DM綜合管理的良好選擇。
SACN.GLA.19.06.6647
（來源：《國際糖尿病》編輯部）
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