從起始到強(qiáng)化，靈活應(yīng)用預(yù)混胰島素類似物
北京協(xié)和醫(yī)院 李玉秀
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在過去30年間，全球糖尿病患病率增長(zhǎng)了近6倍。據(jù)估計(jì)，到2025年，全球糖尿病患者將達(dá)3.8億。目前我國糖尿病患病率約為5%，患者數(shù)量?jī)H次于印度居世界第二位。如此龐大的患者群體為衛(wèi)生體系和國民經(jīng)濟(jì)帶來了巨大的沖擊及沉重的負(fù)擔(dān)。我國政府每年用于治療糖尿病及其并發(fā)癥的糖尿病費(fèi)用高達(dá)800多億元，然而在如此巨大的投入下，糖尿病的控制現(xiàn)狀仍與理想水平相去甚遠(yuǎn)，情況不容樂觀。
胰島素——早期應(yīng)用，長(zhǎng)期獲益
多項(xiàng)研究表明，早期降糖干預(yù)對(duì)糖尿病患者有長(zhǎng)期益處。在1型糖尿病患者中進(jìn)行的DCCT（糖尿病控制與并發(fā)癥研究）結(jié)果顯示，良好的血糖控制可顯著降低糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。UKPDS（英國前瞻性糖尿病研究）在1977-1997年對(duì)5102例英國新診斷2型糖尿病患者進(jìn)行的研究也顯示，對(duì)新診斷的糖尿病患者早期強(qiáng)化治療可以顯著減少包括腎功能衰竭和視網(wǎng)膜病變?cè)趦?nèi)的微血管和神經(jīng)并發(fā)癥。新近發(fā)表的為期10年（1997年至2007年）的UKPDS后續(xù)觀察研究結(jié)果顯示，盡管早期血糖控制的差別已經(jīng)消失，但患者微血管病變、全因死亡風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)降低，并最終解決了一直懸而未決的“大血管病變能否從早期強(qiáng)化降糖治療中獲益”的問題，進(jìn)一步證明了早期嚴(yán)格控制血糖的重要性。
UKPDS還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)患者被診斷為2型糖尿病時(shí)，胰島β細(xì)胞功能已損失過半，且隨著病程進(jìn)展進(jìn)行性下降。而長(zhǎng)期以來傳統(tǒng)的2型糖尿病治療模式，即生活方式干預(yù)→口服藥（OAD）單藥治療→OAD聯(lián)合治療→胰島素±OAD治療，常常使得患者起始胰島素治療的時(shí)間過晚。近年來，許多研究顯示，及時(shí)使用胰島素可顯著改善2型糖尿病患者的胰島β細(xì)胞功能。我國翁建平教授等的研究顯示，早期使用胰島素強(qiáng)化治療能使2型糖尿病患者胰島β細(xì)胞功能更好地恢復(fù)，并可使糖尿病病情得到緩解?；谔悄虿≈委燁I(lǐng)域內(nèi)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，國內(nèi)外的共識(shí)、指南也紛紛將胰島素治療時(shí)間提前，提倡早期使用胰島素。2008年美國糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）/歐洲糖尿病研究學(xué)會(huì)（EASD）共識(shí)建議，在生活方式干預(yù) 二甲雙胍治療血糖控制不佳時(shí)，即可加用胰島素治療?！吨袊?型糖尿病防治指南》也指出，對(duì)于非超重患者，在飲食、運(yùn)動(dòng)、體重控制 1種或多種OAD治療3個(gè)月后，如果HbA1c不達(dá)標(biāo)（>6.5%），即應(yīng)加用胰島素治療。由此看來，早期啟動(dòng)胰島素治療已成為糖尿病治療的新理念。
預(yù)混胰島素——贏于起始，勝在維持
胰島素起始治療通常選擇基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素，其中預(yù)混胰島素因兼顧基礎(chǔ)及餐時(shí)血糖控制而成為理想選擇之一?！吨袊?型糖尿病防治指南》建議，在飲食、運(yùn)動(dòng)和OAD治療基礎(chǔ)上，HbA1c較高的患者可以直接使用預(yù)混胰島素作為胰島素起始治療，同時(shí)停用胰島素促泌劑。國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）指南也指出，對(duì)于HbA1c較高的人群，每日2次預(yù)混胰島素是合適的胰島素起始治療方案。
丹麥Steno糖尿病中心在2004-2006年對(duì)不同胰島素起始治療方案進(jìn)行了比較，1年的結(jié)果顯示，預(yù)混胰島素起始治療組有超過90%的2型糖尿病患者仍維持這一治療方案，而基礎(chǔ)胰島素組這一比例僅為60%。預(yù)混胰島素組HbA1c達(dá)標(biāo)（<7%）率為35%，而基礎(chǔ)胰島素組達(dá)標(biāo)率為29%。
圖 諾和銳30每日3次注射和基礎(chǔ)一餐時(shí)胰島素類似物每日4次注射的葡萄糖輸注速率比較
預(yù)混胰島素類似物——靈活方便，更勝一籌
作為預(yù)混人胰島素的升級(jí)產(chǎn)品，雙時(shí)相門冬胰島素30（BIAsp30，諾和銳30）可同時(shí)滿足基礎(chǔ)和餐時(shí)胰島素的雙重需求，更好地模擬生理性胰島素分泌。其組分中70%精蛋白門冬胰島素可滿足基礎(chǔ)胰島素需求，有效控制空腹血糖；30%門冬胰島素可滿足餐時(shí)胰島素需求，更好地控制餐后血糖。與預(yù)混人胰島素不同的是，在諾和銳30組分中，速效成分注射后達(dá)峰時(shí)間更快、峰值更高，而中效成分則能夠持續(xù)緩慢的吸收，從而提供有效的基礎(chǔ)胰島素水平。這種藥代動(dòng)力學(xué)方面的優(yōu)勢(shì)使其在臨床應(yīng)用時(shí)更加靈活。
國外加博（Garber）等進(jìn)行的1-2-3研究（多中心開放性設(shè)計(jì)）觀察了OAD（≥2種OAD或1種OAD聯(lián)合每日1次基礎(chǔ)胰島素治療）控制不佳的2型糖尿病患者應(yīng)用諾和銳30治療的臨床療效。試驗(yàn)分為3個(gè)階段——每日注射1次（晚餐前）、2次（早、晚餐前）或3次（3餐前）諾和銳30。每個(gè)階段治療16周，如治療16周時(shí) HbA1c水平仍>7.0% ，則增加1次注射,從而進(jìn)入下一階段。結(jié)果顯示，每日1、2或3次注射諾和銳30可分別使41%、70%和77%的患者血糖達(dá)標(biāo)（HbA1c<7.0%為目標(biāo)值）。由此可見, 諾和銳30一種胰島素治療便可使絕大多數(shù)2型糖尿病患者血糖達(dá)標(biāo)。
我國楊文英教授評(píng)估了諾和銳30每日2次（BID）和每日3次(TID)注射在有效性和安全性方面的差異，共納入321例OAD治療血糖控制不佳的初始胰島素治療2型糖尿病患者。結(jié)果顯示，治療12周后，兩組受試者HbA1c水平均顯著降低，TID組HbA1c降低的幅度較大，兩組相差0.3%，并且這一優(yōu)勢(shì)一直保持到試驗(yàn)結(jié)束（P<0.01），TID組達(dá)到HbA1c<7.0%的患者比例較高。在低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)以及體重增加等方面，兩種治療方案沒有顯著差異。
2009年發(fā)表在《糖尿病護(hù)理》（Diabetes Care）雜志上的研究采用葡萄糖鉗夾技術(shù)評(píng)價(jià)了諾和銳30每日3次注射和基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素類似物每日4次注射的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)，結(jié)果顯示，兩組在早餐和午餐后的葡萄糖輸注速率（GIR）相似，而晚餐后諾和銳30組的GIR略高于基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素類似物組（圖）。從整體上講，兩種治療方案的藥效學(xué)曲線是相似的。我國李焱教授等發(fā)表的研究結(jié)果也證實(shí)了這一點(diǎn)，研究比較了諾和銳30 三餐前注射、基礎(chǔ)＋餐時(shí)胰島素類似物注射以及基礎(chǔ)＋餐時(shí)人胰島素注射3種治療方案的臨床療效。結(jié)果顯示，與基礎(chǔ)＋餐時(shí)胰島素類似物注射以及基礎(chǔ)＋餐時(shí)人胰島素注射這兩種治療方案相比，諾和銳30三餐前注射治療的降糖效果與安全性基本相似，而且操作起來更加簡(jiǎn)單，較少的注射次數(shù)和使用單一的劑型都有助于提高患者的依從性，并減少人為差錯(cuò)。
綜上所述，預(yù)混胰島素類似物——諾和銳30以其良好的治療效果、靈活的治療方式、簡(jiǎn)便的使用方法以及較高的患者依從性，在糖尿病的治療效果上更勝一籌。一種胰島素制劑、一種注射裝置即可實(shí)現(xiàn)血糖的長(zhǎng)期穩(wěn)定控制。
