作者單位：浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院
本文刊登于《中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志》2022年第42卷第8期綜述與講座欄目
Keywords：sarcopenia; drug treatment; muscle loss
1989年，美國(guó)Tufts大學(xué)的Irwin H.Rosenberg教授首次將希臘語(yǔ)中意為肌肉之詞“sarx”（詞根形式為sarco）與意為貧窮、缺乏之詞的“penia”結(jié)合，創(chuàng)造出“sarcopenia”，來(lái)描述“與年齡相關(guān)的骨骼肌質(zhì)或量的丟失”，即肌少癥[1]。
有研究顯示，從40歲開(kāi)始出現(xiàn)肌量的減少，50歲以后每年肌量減少高達(dá)1%~2%，80歲以后肌量減少可達(dá)總量的一半[2]。根據(jù)國(guó)家統(tǒng)計(jì)局第七次全國(guó)人口普查數(shù)據(jù)顯示，截至年2020底，我國(guó)60歲及以上老年人口已達(dá)2.64億，占總?cè)丝诘?8.7％，是全球老年人口最多的國(guó)家[3]。
近年來(lái)，國(guó)內(nèi)肌少癥的流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，社區(qū)老年人肌少癥的患病率為8.9%~38.8%，男性略高于女性，且隨增齡患病率顯著增加，80歲及以上老年人肌少癥患病率可高達(dá)67.1%[4]。肌少癥已經(jīng)成為影響老年人健康和生活質(zhì)量的全球性問(wèn)題。目前，肌少癥的干預(yù)以營(yíng)養(yǎng)和運(yùn)動(dòng)為主，臨床醫(yī)生、藥學(xué)專家、科研人員、制藥公司等對(duì)肌少癥的治療藥物進(jìn)行了艱辛的探索，但尚處于研究開(kāi)發(fā)階段，未被國(guó)內(nèi)外指南共識(shí)推薦。
本文就肌少癥的藥物治療研究進(jìn)展做一綜述。
雄激素，主要由睪丸或卵巢分泌，包括脫氫表雄酮、雄烯二酮和睪酮。除了影響胚胎性別分化和維持第二性征的作用外，雄激素對(duì)代謝有著廣泛的影響。它可以通過(guò)激活P13K/Akt/mTOR信號(hào)通路，促進(jìn)肌肉和骨骼等組織的蛋白合成；通過(guò)抑制FoxO轉(zhuǎn)錄因子活化，進(jìn)而抑制泛素-蛋白酶體和自噬性溶酶體系統(tǒng)激活，減少蛋白質(zhì)的降解；通過(guò)促進(jìn)Ras/MEK/ERK通路，促進(jìn)肌細(xì)胞增殖；通過(guò)與細(xì)胞內(nèi)的受體結(jié)合，抑制肌肉生長(zhǎng)抑素的表達(dá)，間接提高肌量和肌力。雄激素也能通過(guò)促進(jìn)生長(zhǎng)激素的分泌而發(fā)揮前述作用，同時(shí)增強(qiáng)骨密度、減少脂肪含量。
研究表明，60歲以上老年男性中，25%~30%體內(nèi)雄激素水平降低，且年齡每增加1歲，游離睪酮水平將下降3%，其減少程度與肌肉量和力量的下降保持相對(duì)一致。睪酮治療可改善身體組成成分，有助于增加瘦體重，減少脂肪量，補(bǔ)充睪酮可能適合于血清低睪酮水平（<200~300 ng/dL）的患者[5-6]。盡管睪酮能逆轉(zhuǎn)增齡性肌少癥，但是激素替代療法的副反應(yīng)亦不容忽視，包括水鈉潴留、紅細(xì)胞增多癥、男性乳房發(fā)育、加重睡眠呼吸暫停、增加心血管風(fēng)險(xiǎn)事件、導(dǎo)致前列腺癌等[7]。
鑒于長(zhǎng)期雄激素補(bǔ)充治療引起的諸多副反應(yīng)，選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑（SARMs）出現(xiàn)在研究者的視野中[8]。雄激素受體廣泛分布于骨骼肌、心肌、平滑肌、皮脂腺、生殖系統(tǒng)、肝、腦等處。SARMs是具有組織選擇性的非類固醇類化合物，能特異性結(jié)合骨骼、肌肉組織細(xì)胞中的雄激素受體，發(fā)揮其刺激肌肉蛋白合成、促進(jìn)骨組織礦化的生物學(xué)作用[9]，特別是對(duì)于盆底肌的作用明顯[10]。自1998年SARMs首次被提出以來(lái)，有部分藥物如GTx-024（Enobosarm）、GSK2881078、OPK-88004、MK-0773等應(yīng)用于肌少癥患者的臨床試驗(yàn)[11]。
研究發(fā)現(xiàn)，GTx-024可增加瘦體重、改善體能，無(wú)雄激素副作用，然而在POWER三期試驗(yàn)中，卻因?yàn)闆](méi)有達(dá)到另一主要終點(diǎn)——提高樓梯爬升能力，最終未獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)[12]。
年2020完成的一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究（NCT02499497）發(fā)現(xiàn)，在因前列腺癌而接受根治性前列腺切除術(shù)的雄激素缺乏男性患者中，OPK-88004增加了瘦體重并降低了脂肪量，但并未改善體能[13]。MK-0773是一種4-氮雜甾體藥物，研究顯示MK-0773 50 mg bid，連續(xù)服用6個(gè)月能增加女性患者胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）的水平，提高樓梯爬升能力和步速，增加瘦體重，但該研究最終因增加心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)而被終止[14]。
Muta等[15]研究檢測(cè)了一種新型SARM-S42對(duì)體外肌肉細(xì)胞株C2C12的影響，觀察到其對(duì)分化肌細(xì)胞的肌管代謝具有促進(jìn)合成和抑制分解的作用，可能的機(jī)制是通過(guò)激活mTORC1-p70S6K信號(hào)通路發(fā)揮促進(jìn)合成的作用，通過(guò)降低骨骼肌泛素連接酶的表達(dá)發(fā)揮抑制分解的作用。
綜上，SARMs雖然在二期臨床試驗(yàn)中能增加肌肉的量，但部分研究認(rèn)為并不改善肌肉力量和軀體功能。同時(shí)，SARMs雖然規(guī)避了雄激素治療引起的前列腺增生等副作用，但由于其可能導(dǎo)致嚴(yán)重的肝腎功能損傷，引起心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)增加，也會(huì)導(dǎo)致睪丸縮小和男性不育等副作用，使得這類藥物是否能真正投入臨床使用飽受爭(zhēng)議，也因此未被共識(shí)所推薦[16]。
生長(zhǎng)激素（GH）對(duì)幾乎所有組織和器官的生長(zhǎng)都有作用。生長(zhǎng)激素釋放激素（GHRH）能促進(jìn)垂體合成并分泌GH，進(jìn)而通過(guò)誘導(dǎo)肝細(xì)胞等增加IGF-1的基因轉(zhuǎn)錄，IGF-1作用于靶細(xì)胞表面的IGF-1受體后使胰島素受體底物（IRS）磷酸化，激活PI3K/Akt/mTOR介導(dǎo)的S6核糖體蛋白的磷酸化，最終促進(jìn)骨、軟骨、肌肉及其他組織蛋白質(zhì)合成的增加，細(xì)胞的增殖，促進(jìn)肌衛(wèi)星細(xì)胞增殖分化。GH還能經(jīng)由IGF-1改善線粒體功能，誘導(dǎo)增加肌肉氧化酶[17]。骨骼肌的維持需要生長(zhǎng)激素，隨著年齡增長(zhǎng)，人體內(nèi)GH及IGF-1水平下降。有學(xué)者指出，補(bǔ)充外源性GH并不能明確地提高肌力、改善功能，伴隨而來(lái)的卻是副作用的高發(fā)生率，其不良反應(yīng)包括關(guān)節(jié)肌肉疼痛、水腫、腕管綜合征、高血糖、心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)、男性乳房發(fā)育等[18]。
有研究發(fā)現(xiàn)，健康老年人補(bǔ)充GHRH時(shí)肌肉量和力量增加，髖部骨折后老年女性補(bǔ)充IGF-1時(shí)肌肉力量增加，但是目前該類藥物仍處于研發(fā)階段。
克倫特羅是一種β2腎上腺素受體激動(dòng)劑，主要用于治療慢性阻塞性肺疾病。20世紀(jì)80年代，美國(guó)Cyanamid公司意外發(fā)現(xiàn)其能明顯地促進(jìn)肌肉生長(zhǎng)，減少脂肪含量，提高肌肉脂肪比例。研究者嘗試用于慢性心力衰竭患者，發(fā)現(xiàn)克倫特羅耐受性良好，并能增加此類患者的瘦體重和力量，但耐力和運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)卻沒(méi)有改善[19]。
另一種新型的β2腎上腺素受體激動(dòng)劑艾司吲哚洛爾，通過(guò)β2受體和中樞5-HT1α受體發(fā)揮作用，表現(xiàn)出促進(jìn)合成代謝、抑制分解代謝和刺激食欲作用[20]。在老年大鼠的研究中，艾司吲哚洛爾展現(xiàn)了提高肌量、減少脂肪的作用[21]。預(yù)防和治療Ⅲ/Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌和結(jié)直腸癌相關(guān)惡病質(zhì)的多中心臨床Ⅱ期研究（the ACTONE）顯示，每日口服艾司吲哚洛爾10 mg每日2次可顯著逆轉(zhuǎn)腫瘤相關(guān)惡病質(zhì)的體重減輕，維持脂肪量的同時(shí)改善去脂體重，并顯著改善握力[22]。
這類藥物的不良反應(yīng)包括心動(dòng)過(guò)速、頭暈、口干、肌肉震顫等急性中毒癥狀，嚴(yán)重者可致人死亡。因此，在批準(zhǔn)β受體阻滯劑新的治療適應(yīng)證之前，還需要更多的療效和安全性數(shù)據(jù)。
血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）因能改善心臟重塑、降低尿蛋白的排出進(jìn)而延緩腎小球硬化而被作為高血壓病藥物治療的基石之一。早在2002年，Lancet雜志上就介紹了一項(xiàng)關(guān)于老年女性使用ACEI與肌肉力量和功能之間關(guān)系的觀察性研究，得到了ACEI能夠增強(qiáng)肌肉力量的結(jié)論[23]。肌少癥的發(fā)病機(jī)制中有慢性低度炎癥活動(dòng)的參與，而ACEI可以抑制NF-κB和ROS介導(dǎo)的炎癥信號(hào)通路，在肌少癥合并高血壓病、心腎疾病患者中將會(huì)從中得到額外的治療獲益[24]。
除此之外，ACEI還能通過(guò)改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、促進(jìn)微血管再生等來(lái)改善骨骼肌血流量。Rolland等[25]的研究表明，ACEI能通過(guò)影響IGF-1減少肌量的丟失。2014年的多中心RCT試驗(yàn)研究了培哚普利和亮氨酸治療對(duì)70歲以上肌少癥患者體能改善狀況的有效性[26]。另一項(xiàng)在2017年完成的研究比較了培哚普利、氯沙坦、氫氯噻嗪聯(lián)合運(yùn)動(dòng)治療對(duì)提高老年高血壓患者體能狀況的有效性。
上述研究均肯定了培哚普利能提高老年人的體能狀況，但是也有一些研究得到了ACEI并無(wú)顯著改善肌少癥指標(biāo)的相反結(jié)論[27-28]。因此，還需進(jìn)行更多的臨床研究來(lái)進(jìn)一步進(jìn)行驗(yàn)證。
ARB類藥物也能減輕炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，改善肌肉功能。但是研究結(jié)果卻并未與理論猜想一致。2018年結(jié)束的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示，無(wú)論是ARB還是魚(yú)油（含有ω-3多不飽和脂肪酸），對(duì)活動(dòng)受限的老年人無(wú)法改善其步行能力、提高4米步速，也未降低血漿IL-6水平[29]。單獨(dú)應(yīng)用ARB或者聯(lián)合其他非藥物治療方法能否對(duì)肌少癥患者有益尚值得進(jìn)一步研究。
噻唑烷二酮類（TZDs）是一種通過(guò)激活過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）起作用的降糖藥，屬于胰島素增敏劑。TZDs類藥物可能會(huì)增加血漿中脂聯(lián)素的水平及其受體的表達(dá)，激活肌肉中的腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK）和乙酰輔酶α羧化酶，增加與線粒體功能和脂肪氧化相關(guān)基因的表達(dá)，促進(jìn)骨骼肌線粒體呼吸能力的改善[30]。Yokota等[31]研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體每日15 mg吡格列酮治療16周后，小腿肌肉橫截面積無(wú)顯著變化。Poggiogalle等[32]發(fā)現(xiàn)，吡格列酮能夠顯著降低肥胖男性的內(nèi)臟脂肪含量，但對(duì)增加肌肉量的作用卻很小。
另一項(xiàng)隨機(jī)臨床研究發(fā)現(xiàn)，吡格列酮能增強(qiáng)進(jìn)行抗阻訓(xùn)練老年女性的肌力，而老年男性卻并沒(méi)有得到該效果[33]。因此，TZDs類藥物對(duì)肌肉的影響還需要進(jìn)一步設(shè)計(jì)良好的臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。
二甲雙胍是臨床常用的降糖藥，作為糖尿病一線用藥的卓越地位早已為世人矚目，它還能作用于肌少癥與衰老的病理生理學(xué)過(guò)程[34]。二甲雙胍可以調(diào)節(jié)糖攝取、脂肪酸氧化、蛋白質(zhì)代謝、自噬過(guò)程以及改善線粒體功能，同時(shí)還具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤以及心臟保護(hù)作用等[35-36]。它通過(guò)激活A(yù)MPK-PGC-1α信號(hào)通路抑制蛋白降解，防止肌肉萎縮；AMPK激活后還可抑制NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)，抑制炎癥反應(yīng)，從而抑制肌肉蛋白分解；AMPK的激活可以刺激血管生成，增加線粒體生物合成，促進(jìn)肌肉恢復(fù)，并將肌纖維類型轉(zhuǎn)變?yōu)棰裥图±w維。二甲雙胍還能刺激過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子-1（PGC-1）的基因表達(dá)，促進(jìn)脂肪酸氧化的基因轉(zhuǎn)錄，從而減少肌肉脂質(zhì)沉積[37]。
動(dòng)物研究顯示，二甲雙胍可通過(guò)調(diào)節(jié)肌內(nèi)脂質(zhì)沉積和葡萄糖利用改善Grx1 KO小鼠骨骼肌萎縮，聯(lián)合長(zhǎng)期適度運(yùn)動(dòng)可預(yù)防老年雌性Wistar大鼠的力量和肌肉量的丟失[38-39]。
有研究顯示，2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的受試者接受二甲雙胍每日2次850 mg治療2個(gè)月后，脂肪減少，瘦體重升高；接受二甲雙胍聯(lián)合噻唑烷二酮類藥物治療的男性糖尿病患者，瘦體重?fù)p失顯著減少[40-41]。但是，也有研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可能會(huì)通過(guò)AMPK-FoxO3a-HDAC6軸對(duì)肌肉生長(zhǎng)抑素的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)進(jìn)而誘導(dǎo)肌肉萎縮[42]。因此，二甲雙胍對(duì)于肌肉的影響目前仍存有爭(zhēng)議。
肌肉生長(zhǎng)抑素，簡(jiǎn)稱“肌抑素”，是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGFβ）超家族中的一員，主要由骨骼肌細(xì)胞合成并分泌，具有抑制骨骼肌細(xì)胞生長(zhǎng)和肌母細(xì)胞增殖的作用。肌抑素通過(guò)結(jié)合肌細(xì)胞膜表面的激活素（activin）ⅡB型受體（ActRⅡB），進(jìn)而促進(jìn)Smad2、Smad3、Smad4形成異源三聚體復(fù)合物，完成跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，調(diào)控基因表達(dá)，誘導(dǎo)細(xì)胞肥大[43]。Smad2/3一方面使促進(jìn)蛋白質(zhì)合成的中心介質(zhì)Akt失活，另一方面使去磷酸的FoxO3移位至細(xì)胞核，誘導(dǎo)肌肉特異性的泛素連接酶類、肌肉萎縮盒Fbox-1蛋白（Atrogin-1）和肌肉環(huán)指蛋白-1（MuRF-1）的表達(dá)，而泛素連接酶類會(huì)使肌球蛋白泛素化后被蛋白酶體降解，這些機(jī)制使其成為新的藥物治療的靶點(diǎn)，為防止肌肉丟失帶來(lái)了希望。
目前已開(kāi)發(fā)出兩類藥物，分別是肌抑素中和抗體和可溶性激活素ⅡB型受體Fc段融合蛋白即阻斷劑。Domagrozumab是一種人源化的肌抑素中和抗體，研究發(fā)現(xiàn)它能增加小鼠骨骼肌質(zhì)量和體重[44]。與Domagrozumab同屬一類的Trevogrumab通過(guò)增加肌纖維橫截面積從而改善幼齡和老年小鼠的最大肌力[45]。在253例肌少癥老年患者中進(jìn)行的臨床研究（NCT01963598）顯示，該藥雖然增加了瘦體重，減少了脂肪量，卻未見(jiàn)肌肉功能和力量的改善。
此類藥物中研究最新的當(dāng)屬GYM329，其能通過(guò)“掃描抗體技術(shù)”，“掃描”肌肉和血漿中的肌抑素并抑制其活性，最大限度地提高靶向治療的潛力。與傳統(tǒng)的肌抑素抗體藥物相比，GYM329在小鼠和食蟹猴中均表現(xiàn)出優(yōu)越的肌肉強(qiáng)度改善作用，且無(wú)任何明顯毒性，值得進(jìn)一步研究其在改善肌少癥患者的肌肉力量的效果[46]。Bimagrumab（BYM338）是一種與ActRⅡB結(jié)合的全人源單克隆抗體，曾被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療散發(fā)性包涵體肌炎。
2017年完成的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示Bimagrumab能夠成功阻斷ActRⅡB的下游信號(hào)通路，增加肌少癥患者的四肢骨骼肌量和肌力，并且提升了步速和6分鐘步行距離，而最新的研究還發(fā)現(xiàn)該藥安全性及耐受性良好，在減少脂肪含量的同時(shí)增加瘦體重，但確切的臨床獲益有待進(jìn)一步研究[47-48]。此類藥物的主要不良反應(yīng)包括毛細(xì)血管擴(kuò)張、鼻衄、痤瘡、腹瀉和促性腺激素水平變化等，也使其開(kāi)發(fā)前景受到影響[49]。
miRNA（miR）是廣泛存在于動(dòng)植物體內(nèi)的非編碼單鏈小分子RNA，長(zhǎng)度約19~25 bp，可調(diào)節(jié)近70%的人類基因的表達(dá)，與神經(jīng)元突觸生長(zhǎng)、腫瘤的發(fā)生等有關(guān)。miR通過(guò)與其序列互補(bǔ)的靶mRNA的3’端結(jié)合，從而發(fā)揮對(duì)蛋白表達(dá)及細(xì)胞功能調(diào)控的作用。在肌肉丟失動(dòng)物模型上的試驗(yàn)結(jié)果顯示，miR-181a與線粒體功能以及肌肉活動(dòng)有關(guān)，有學(xué)者認(rèn)為miR-181a可作為評(píng)估肌肉健康狀況的指標(biāo)[50]。作為一種表觀遺傳修飾因子，miR能夠調(diào)節(jié)肌量和肌力，已經(jīng)作為腫瘤晚期惡病質(zhì)患者的潛在治療靶點(diǎn)[51-52]。
目前出現(xiàn)了許多包括miR類似物、抑制劑等的治療手段，但是如何確保miR與肌細(xì)胞的特異性結(jié)合，以達(dá)到精準(zhǔn)治療的目的有待進(jìn)一步研究；miR在體內(nèi)代謝、藥物動(dòng)力學(xué)、副作用等均不甚清楚，急需不同科學(xué)領(lǐng)域的交叉合作，來(lái)將研究進(jìn)一步向前推進(jìn)。
1999年，日本科學(xué)家Kojima等從大鼠胃組織中首次發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性生長(zhǎng)激素釋放肽，命名為Ghrelin。Ghrelin由28個(gè)氨基酸組成，可激動(dòng)生長(zhǎng)激素促分泌受體（GSHR），促進(jìn)生長(zhǎng)激素分泌，刺激食欲，增加體質(zhì)量，延緩肌肉萎縮及增加運(yùn)動(dòng)能力。?；头酋；痝hrelin能使成肌調(diào)節(jié)因子，如肌分化因子（MyoD）、肌細(xì)胞生成素表達(dá)增加，而肌肉萎縮盒基因（atrogin-1）、肌肉環(huán)指蛋白基因（MuRF-1）、IGF-1表達(dá)減少。阿那莫林（Anamorelin）是一種新型的選擇性Ghrelin受體激動(dòng)劑，口服后通過(guò)模擬胃腸道分泌的Ghrelin，刺激GSHR，聯(lián)合運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練、營(yíng)養(yǎng)治療能改善癌癥惡病質(zhì)患者體重下降、肌肉丟失和食欲喪失[53]。
21年204月小野制藥宣布在日本推出Adlumiz（活性成分為阿那莫林）50 mg片劑，用于治療非小細(xì)胞肺癌、胃癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌等惡性腫瘤患者的癌癥惡病質(zhì)[54]。Ghrelin受體激動(dòng)劑也許將會(huì)是治療肌少癥最有前景的藥物。
活性維生素D、葉酸、ω-3多不飽和脂肪酸、富含亮氨酸的蛋白質(zhì)等減少肌肉丟失的物質(zhì)，均屬于人體每天攝入的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，歸屬于肌少癥的營(yíng)養(yǎng)治療中，故本文未作闡述。盡管在過(guò)去的10多年里，出現(xiàn)了許多肌少癥藥物治療的新研究、新探索，但大多數(shù)藥物因其作用有限，比如僅能增加肌肉量，對(duì)肌力和功能并無(wú)顯著改善，或者因其副作用難以耐受，大多停滯于Ⅱ期臨床試驗(yàn)，鮮有進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)者。只有對(duì)肌少癥發(fā)病機(jī)制的深入研究和確切掌握，才能打開(kāi)治療的新窗戶，我們也期待未來(lái)能夠有療效充分、更加安全的藥物出現(xiàn)，為臨床治療提供更多的選擇。
參考文獻(xiàn)（略）
實(shí) 至名歸
用 者為尚
聯(lián)系客服
