《Neurologic Clinics》雜志2019年2月[Feb;37(1):63-83.]將刊載美國佛羅里達(dá)大學(xué)的Woodmansee WW撰寫的《妊娠期的垂體疾病。Pituitary Disorders in Pregnancy》（doi: 10.1016/j.ncl.2018.09.009. ）
妊娠與垂體激素功能的改變和垂體增大有關(guān)。由于已知的激素狀態(tài)改變，妊娠期垂體功能障礙的診斷具有挑戰(zhàn)性。垂體疾病相對常見；隨著醫(yī)療保健的進(jìn)步，越來越多患有垂體疾病的女性能夠懷孕。管理措施包括優(yōu)化激素功能和密切監(jiān)測妊娠期間腫瘤進(jìn)展的征象。針對腫瘤的藥物治療通常會在妊娠期間停藥，但如果有腫瘤生長的證據(jù)，可以重新開始用藥。大多數(shù)女性在妊娠期間不會出現(xiàn)侵襲性腫瘤生長，在分娩前可以保守處理。
要點(diǎn)
●有腫瘤增大時(shí)，必須密切監(jiān)測腫塊占位效應(yīng)和激素變化。正常妊娠與垂體增大和垂體激素生理變化有關(guān)。
●垂體功能異?？蓪?dǎo)致不孕，高泌乳素血癥是中樞性性腺功能減退最常見的原因之一。
●垂體腺瘤比較常見，所有患者均應(yīng)進(jìn)行腫塊占位效應(yīng)和垂體激素功能減退和功能亢進(jìn)的評估，。
●垂體激素缺乏必須在妊娠前和妊娠中得到充分的替代。
●患有垂體腺瘤的婦女在妊娠期間可能會
●妊娠可能與垂體出血和垂體炎等并發(fā)癥有關(guān)。
介紹
正常的垂體腺功能對生育和懷孕至關(guān)重要。妊娠期間垂體腺會發(fā)生明顯的解剖和生理變化，是正常胎兒發(fā)育所必需的。垂體疾病相對常見，任何結(jié)構(gòu)異?；蚣に毓δ苷系K都可能干擾婦女的懷孕或維持妊娠的能力。此外,妊娠的并發(fā)癥，如產(chǎn)后出血和淋巴細(xì)胞性垂體炎，可以引起垂體損傷導(dǎo)致垂體功能不全，如不加以認(rèn)識會威及生命安全。患有垂體疾病的孕婦可能會帶來復(fù)雜的處置問題，且需要一個(gè)多學(xué)科的治療團(tuán)隊(duì)。本綜述討論了一些可能會出現(xiàn)在女性垂體疾病治療中的更常見的問題，包括懷孕前的計(jì)劃，懷孕管理，和產(chǎn)后護(hù)理。
垂體生理學(xué)
垂體是位于顱底的一個(gè)小的腺體，對調(diào)節(jié)機(jī)體的激素系統(tǒng)至關(guān)重要。由于垂體的作用，垂體被稱為“主腺體（master gland”）”，調(diào)節(jié)多種靶器官，包括甲狀腺、腎上腺和生殖器官。垂體在胚胎發(fā)育和維持妊娠中起著根本性的作用。
垂體分為垂體前葉(腺垂體)和垂體后葉(神經(jīng)垂體)。垂體前葉主要由5種類型細(xì)胞組成:促生長激素細(xì)胞（somatotropes）、促性腺激素細(xì)胞（gonadotropes）、促泌乳素細(xì)胞（lactotropes）、促甲狀腺激素細(xì)胞（thyrotropes）和促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞（corticotropes），在下丘腦的控制下，會分別分泌生長激素（GH）、性腺激素(卵泡激素[FSH]、黃體生成素[LH])、泌乳素（PRL）、促甲狀腺激素(TSH)和促腎上腺皮質(zhì)素(ACTH)，這些細(xì)胞控制來自靶器官的激素分泌并受傳統(tǒng)的內(nèi)分泌負(fù)反饋回路調(diào)節(jié)。
女性的垂體參與生育和哺乳，在妊娠期間經(jīng)歷許多變化。眾所周知，在懷孕期間，垂體會增大，在產(chǎn)后的頭幾天引人注意地增幅最大。正常成人垂體高度大小約5至10毫米，妊娠期間可增至12毫米；甚至有垂體增大到產(chǎn)生占位效應(yīng)對周圍結(jié)構(gòu)造成壓迫的的病例報(bào)道。由于分泌泌乳素的細(xì)胞(泌乳素細(xì)胞)的增生而引起垂體增大，是妊娠期間與泌乳素水平升高有關(guān)的生理過程。
垂體一般在分娩后6個(gè)月內(nèi)恢復(fù)到基線大小。妊娠期間垂體激素軸也有一些生理變化。促甲狀腺激素和促腎上腺皮質(zhì)激素的數(shù)量沒有變化，但這些系統(tǒng)中存在激素變化。例如，在妊娠的前三個(gè)月，，由于人體胎盤循環(huán)的絨毛膜促性腺激素hCG水平高，刺激產(chǎn)生甲狀腺激素以滿足妊娠前三個(gè)月所增加的需求，TSH經(jīng)常受到抑制。游離甲狀腺素(FT4)水平之后降低，TSH恢復(fù)正常。妊娠期間，甲狀腺結(jié)合球蛋白水平升高，導(dǎo)致總T4和T3(三碘甲狀腺原氨酸)增加。懷孕與下丘腦-垂體腎上腺軸的激活有關(guān)，游離和總皮質(zhì)醇水平以及皮質(zhì)醇結(jié)合球蛋白升高。皮質(zhì)醇反饋也發(fā)生變化，表現(xiàn)為服用地塞米松后對孕婦的皮質(zhì)醇水平不完全抑制。
此外,生長激素和胰島素樣生長因子I (IGF-I)系統(tǒng)也發(fā)生改變。妊娠與促生長激素細(xì)胞的數(shù)目減少和原始的生長激素（GH）水平較低有關(guān)，，但IGF-I水平輕度升高，被認(rèn)為是胎盤變化介導(dǎo)生長激素和IGF-I的產(chǎn)生。懷孕期間雌激素水平高被認(rèn)為會引發(fā)妊娠早期與最初的IGF-I水平較低有關(guān)的相對性GH抵抗。隨著妊娠的進(jìn)展，胎盤多樣性生長激素分泌增加導(dǎo)致母體生長激素的減少和母體IGF-I的增加，分娩后回復(fù)正常。最后，因?yàn)檠h(huán)雌激素和孕激素的高水平，如預(yù)期的，促性腺激素在妊娠期間受到抑制。
垂體腺瘤
垂體腺瘤是主要的垂體前葉細(xì)胞類型之一的單克隆擴(kuò)增引起的腫瘤，比人們想象的更為常見。他們是第二常見的腦部腫瘤組織，大約占所有顱內(nèi)腫瘤的15%到17%，幾乎占所有良性腦瘤的四分之一。根據(jù)人口調(diào)查，流行病學(xué)研究顯示得出的數(shù)字有差異，在放射影像學(xué)和尸檢研究中的患病率較高，由于這些腫瘤臨床上可能是靜止的，因此未得到診斷。最近的研究估計(jì)垂體腺瘤的患病率的范圍在78 - 94例/10萬人，發(fā)病率3- 4例/ 100000人。與男性相比，垂體瘤在女性中更為常見，且隨著年齡的增長而增多。與男性發(fā)病時(shí)年齡較老，腫瘤也較大相比，女性往往發(fā)病年輕較早，且腫瘤較小。
垂體瘤按大小描述，小腺瘤小于10毫米，大腺瘤≧10毫米。因?yàn)樗鼈兪堑湫偷牧夹圆∽?，這些腫瘤通過產(chǎn)生占位效應(yīng)、壓迫周圍腦部結(jié)構(gòu)，或引起垂體激素功能的改變，導(dǎo)致或是激素分泌過多或激素缺乏，而產(chǎn)生癥狀?；颊呖梢员憩F(xiàn)出多種激素，神經(jīng)病學(xué)和精神病學(xué)表現(xiàn)取決于病變的大小和位置，以及激素系統(tǒng)紊亂的類型。典型的占位效應(yīng)癥狀包括頭痛、視力喪失(視交叉受壓)、顱神經(jīng)功能障礙(通常侵襲海綿竇的動(dòng)眼、滑車、和外展神經(jīng))。臨床表現(xiàn)也取決于垂體激素系統(tǒng)的改變，導(dǎo)致激素過多或缺乏。生殖功能障礙，包括不孕癥，是垂體疾病的常見表現(xiàn)之一，是高泌乳素血癥或腫瘤本身引起的性腺功能減退的結(jié)果。
會引起激素過度分泌狀態(tài)的垂體瘤包括泌乳素瘤、肢端肥大癥(GH瘤)、庫欣病(ACTH瘤)、和促甲狀腺激素（TSH）腺瘤。泌乳素瘤被認(rèn)為是最常見的垂體腺瘤，約占40%，相比男性，在女性中更為常見。無功能垂體腺瘤是第二最為常見的垂體瘤亞型，接下來是生長激素(GH)和促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)腫瘤，產(chǎn)生促甲狀腺素（TSH）的腫瘤非常罕見。所有垂體病變的患者都需要詳細(xì)的病史、體檢，垂體影像，垂體激素狀態(tài)評估激素的過量和不足。最開始發(fā)病時(shí)的通常實(shí)驗(yàn)室檢測應(yīng)包括泌乳素、TSH、游離T4、ACTH、清晨的皮質(zhì)醇、LH、FSH，女性雌二醇(E2)，男性睪酮(T)， GH, 和IGF-1.腎上腺皮質(zhì)醇增多癥/庫欣病、腎上腺機(jī)能不全、生長激素缺乏，有時(shí)也包括肢端肥大癥，的診斷需要補(bǔ)充內(nèi)分泌檢查。
病人也應(yīng)該評估相關(guān)的合并癥，如肢端肥大癥和庫欣病中的高血糖/糖尿病。垂體腺瘤評價(jià)和管理的一般方法如圖1所示(另見綜述)。對于所有不同的垂體腺瘤亞型的治療選擇的詳細(xì)討論超出了本綜述的范圍，但與妊娠期管理有關(guān)的問題的討論會在以下各節(jié)展開。
對妊娠期治療方法的概述如圖2所示。一般來說，患有垂體瘤的女性可以懷孕，雖然由于腫瘤本身或高泌乳素血癥，女性性腺功能減退，懷孕需要幫助。更多的患有垂體疾病的女性，由于腫瘤和不孕治療選擇的進(jìn)步而懷孕。一次懷孕后，所有患者都需要密切監(jiān)測腫瘤增大的體征和癥狀?；颊邞?yīng)監(jiān)測占位效應(yīng)和新生兒激素不足。
妊娠期應(yīng)進(jìn)行一系列臨床評估，只有當(dāng)病人表現(xiàn)出的體征或癥狀提示有腫瘤進(jìn)展時(shí)，才進(jìn)行垂體影像檢查。有關(guān)癥狀包括新的或加重的頭痛，視力變化，顱神經(jīng)麻痹，或記錄到新的激素缺乏。一些功能性垂體瘤患者可能需要監(jiān)測激素分泌過度和相關(guān)的合并癥(如庫欣病，肢端肥大癥)。在妊娠期間，垂體大腺瘤患者應(yīng)定期進(jìn)行正規(guī)的視野檢查；和如果視力下降加重，應(yīng)進(jìn)行垂體成像檢查。
功能性垂體瘤患者(如使用多巴胺激動(dòng)劑的泌乳素瘤患者)，一旦證實(shí)懷孕，通常針對腫瘤的藥物治療應(yīng)予停藥；如果病人出現(xiàn)腫瘤生長的癥狀，應(yīng)考慮重新開始治療。大多數(shù)針對腫瘤的藥物沒有批準(zhǔn)的可在懷孕期間使用的適應(yīng)證，要給予患者適當(dāng)?shù)?/span>建議，必須使患者了解潛在的風(fēng)險(xiǎn)和獲益。
由于妊娠期垂體生理性擴(kuò)張鞍區(qū)空間減少，受孕時(shí)患有垂體大腺瘤的患者，妊娠期出現(xiàn)癥狀性腫瘤進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)比垂體微腺瘤患者高。因?yàn)榇贵w會在懷孕期間增大，理想情況下，妊娠初期腫瘤沒有壓迫到視交叉。妊娠期間由于懷孕期間激素的變化，以及如甲狀腺激素和糖皮質(zhì)激素的激素缺乏，為母嬰的最佳健康而應(yīng)充分進(jìn)行激素替代，需要停止監(jiān)測垂體功能減退。
雖然大多數(shù)病人妊娠期間可以得到安全的管理，有必要進(jìn)行孕前計(jì)劃。所有垂體瘤患者，不論是否懷孕，都需要長期管理和評估激素狀態(tài)和腫瘤進(jìn)展。
泌乳素瘤
催乳素瘤是最常見的垂體腺瘤亞型，女性比男性更為常見。由于出現(xiàn)月經(jīng)紊亂(閉經(jīng)/月經(jīng)稀發(fā))的癥狀，相比絕經(jīng)后的女性和男性，女性在絕經(jīng)前能較早發(fā)現(xiàn)泌乳素瘤。泌乳素水平升高抑制促性腺激素脈動(dòng)性分泌，引起中樞性性腺功能減退。一些女性最初是在評估不孕癥時(shí)被發(fā)現(xiàn)的，一項(xiàng)研究估計(jì)大約30%出現(xiàn)不孕的女性是高泌乳素血癥所導(dǎo)致。
最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，5.6%的患者無癥狀的患有不孕癥的女性泌乳素水平升高，但發(fā)病率較月經(jīng)不規(guī)則的女性沒有明顯的不同。該研究中大約20%的出現(xiàn)泌乳素升高的女性，MRI顯示垂體微腺瘤。高泌乳素血癥可由垂體腺瘤以外的多種原因所引起，因此，當(dāng)評估新的泌乳素水平升高的患者，重要的是要考慮到鑒別診斷(如妊娠、甲狀腺功能減退、和藥物作為其他常見的原因)。一旦證實(shí)泌乳素瘤的診斷，治療通常建議控制腫瘤生長和使泌乳素水平正常化，恢復(fù)性腺功能。使用多巴胺受體激動(dòng)劑藥物治療(最常見的是溴隱亭或卡麥角林)是治療大多數(shù)有癥狀的泌乳素瘤的首選，因?yàn)檫@些藥物能有效使(約60 - 70%的患者)泌乳素水平正常化，(約70%-90%的患者)恢復(fù)性腺功能，并使(約60%的患者)腫瘤體積減小。由于具有較高的有效性和耐受性，卡麥角林是首選的藥物。雖然單獨(dú)的藥物治療通常是有效的，一些病人因?yàn)閷?/span>多巴胺受體激動(dòng)劑治療耐藥或不能耐受，或其他特殊的病情原因，會接受手術(shù)切除。與任何侵襲性垂體腫瘤一樣，侵襲性泌乳素瘤患者需要包括手術(shù)、藥物、放療或聯(lián)合治療在內(nèi)的多模式治療方法?？煽紤]對無癥狀的偶發(fā)性垂體微腺瘤患者進(jìn)行定期連續(xù)影像觀察，泌乳素水平監(jiān)測。
女性泌乳素瘤開始懷孕時(shí)，因?yàn)?/span>必須恢復(fù)正常的泌乳素水平以促使排卵，通常需要多巴胺受體激動(dòng)劑治療。溴隱亭和卡麥角林均能有效降低泌乳素水平和恢復(fù)生育能力。溴隱亭歷來是孕前的首選藥物，因此，有更多的在孕早期的真實(shí)世界中使用這種藥物的經(jīng)驗(yàn)。溴隱亭確實(shí)能穿過胎盤，但短期內(nèi)使用不會與妊娠并發(fā)癥或胎兒不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。關(guān)于整個(gè)妊娠期使用溴隱亭，溴隱亭對被暴露的嬰兒的影響的數(shù)據(jù)很少，但并沒有增加發(fā)育異常。關(guān)于孕前期/孕早期使用卡麥角林的總體經(jīng)驗(yàn)較少，但最近的研究，與溴隱亭或一般人群比較，沒有顯示使用卡麥角林妊娠并發(fā)癥或胎兒畸形的風(fēng)險(xiǎn)增加。最近的一項(xiàng)研究調(diào)查了33例垂體泌乳素大腺瘤患者采用卡麥角林受孕的48次妊娠。與證實(shí)懷孕后停止卡麥角林治療的女性患者相比，25例垂體瘤患者在懷孕期間一直服用卡麥角林，沒有出現(xiàn)更多的不良妊娠的結(jié)果。因此，卡麥角林一般被認(rèn)為是促進(jìn)受孕的一種可接受的治療選擇。然而, 由于在妊娠期間多巴胺受體激動(dòng)劑的使用經(jīng)驗(yàn)有限，以及降低胎兒接觸任何藥物的總體愿望臨床醫(yī)生一般建議在妊娠期應(yīng)盡可能早的或一旦證實(shí)懷孕，就停止多巴胺受體激動(dòng)劑治療 。
在妊娠期間，因?yàn)檎Ｈ焉锸桥c泌乳素細(xì)胞增生有關(guān)，而多巴胺受體激動(dòng)劑治療停藥可能與腫瘤增殖有關(guān)，所有患有泌乳素瘤(和任何垂體腺瘤)的婦女都需要密切監(jiān)測檢測潛在的腫瘤進(jìn)展。妊娠期間，大多數(shù)(>95%)女性沒有腫瘤生長的癥狀，但在妊娠期間，如果垂體大腺瘤增大，會造成值得考慮的占位效應(yīng)，取決于其鄰近結(jié)構(gòu)的環(huán)境，且可能與新的激素缺乏有關(guān)。腫瘤增大的風(fēng)險(xiǎn)因妊娠前腫瘤的大小而異。正如所預(yù)料的，與垂體大腺瘤患者相比，腫瘤較小的女性患癥狀性腫瘤增大的風(fēng)險(xiǎn)(<3%)較低。既往無相關(guān)的手術(shù)或放療史的女性泌乳素大腺瘤患者，相比接受過手術(shù)或放療的女性患者(4.7%)，更容易發(fā)生癥狀性增大(21%)。在英國最近的一項(xiàng)研究中，對49名患有大泌乳素瘤的孕婦進(jìn)行了研究，6例顯示腫瘤增大，以前接受過手術(shù)或放療治療的女性患者沒有發(fā)現(xiàn)增大。一些垂體大腺瘤女性患者，選擇妊娠前手術(shù)以降低癥狀性腫瘤增大的風(fēng)險(xiǎn)。所有女性患者都應(yīng)觀察腫瘤進(jìn)展的臨床癥狀和
常規(guī)詢問占位效應(yīng)的癥狀(如頭痛、視覺障礙)，和提示新的激素缺乏的癥狀。對患有垂體大腺瘤的的女性患者建議定期進(jìn)行視野檢查。新出現(xiàn)視覺異常或漸進(jìn)性頭痛的患者應(yīng)該用垂體核磁共振(最好不使用釓劑增強(qiáng))來評估。因?yàn)閼言衅陂g的泌乳素生理水平提高，不建議在妊娠期間監(jiān)測泌乳素水平，不一定與妊娠期腫瘤活躍有關(guān)。，如果病人出現(xiàn)癥狀性擴(kuò)大，可以重新開始多巴胺受體激動(dòng)劑治療；少數(shù)情況下，可能需要手術(shù)。指南推薦在這種背景下使用溴隱亭，很大程度上是因?yàn)?/span>使用藥物的更大范圍的世界性經(jīng)驗(yàn)，但由于卡麥角林的使用越來越普遍，在懷孕期間使用也同樣安全。這些建議也可能會有改變。
手術(shù)對胎兒有潛在危險(xiǎn)，通常是不太受歡迎的選擇，但在緊急情況下或腫瘤對藥物治療沒有反應(yīng)時(shí)可以實(shí)施手術(shù)。有趣的是，一些泌乳素瘤患者妊娠后顯示高泌乳素血癥改善或解決，且/或腫瘤縮小。無哺乳禁忌癥，也無與哺乳相關(guān)的腫瘤增大；然而，希望在產(chǎn)后進(jìn)行母乳喂養(yǎng)的患者不應(yīng)重新開始服用多巴胺受體激動(dòng)劑。
綜上所述，患有泌乳素瘤的女性往往會有溢乳、月經(jīng)不調(diào)、還有不孕癥，可以用多巴胺受體激動(dòng)劑有效治療，以逆轉(zhuǎn)癥狀，減少腫瘤大小，恢復(fù)生育能力。大多數(shù)患者在證實(shí)懷孕后，應(yīng)停止多巴胺受體激動(dòng)劑，但如果在懷孕期間有腫瘤進(jìn)展的證據(jù)，可以重新開始用藥。妊娠期間，需要對患者的腫瘤是否增大進(jìn)行密切的臨床監(jiān)測，證據(jù)包括新的占位效應(yīng)引起的癥狀、視野缺損或激素缺乏。
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