上世紀(jì)五十年代，美國波士頓內(nèi)分泌專家首次發(fā)現(xiàn)了人生長激素可以幫助長高的奧秘，之后科學(xué)家將它從死人的腦垂體中提取出來用于垂體性侏儒癥的治療。由于尸源有限且易得感染性疾病，而后宣布停產(chǎn)。
到了八十年代，基因工程的創(chuàng)始人波耶爾博士首先通過DNA基因重組技術(shù)合成了藥物人生長激素，從而使成千上萬名先天性垂體侏儒癥和矮小癥患者獲益。
重組人生長激素（rhGH）的問世至今已走過三十年，其臨床適應(yīng)癥也不斷擴大；但仍有不少生長激素缺少的患者及其家屬對此藥知之甚少，甚至抱有誤解，錯過了最佳治愈時間，遺憾終身。
現(xiàn)筆者通過整理對該藥的發(fā)展史做簡單的回顧，并針對臨床存在的疑慮一一作答以供參考：
發(fā)展史
上世紀(jì)20年代 科學(xué)家首先發(fā)現(xiàn)了人生長激素的存在（hGH）
上世紀(jì)50年代 波士頓內(nèi)分泌專家Raben將生長激素注入侏儒癥患兒體內(nèi)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了可以幫助長高的奧秘。
1958年 第一代生長激素：科學(xué)家們首次從死人的腦垂體中提取出少量的天然人生長激素作為激素替代療法用于兒童垂體性侏儒癥治療。由于當(dāng)時來源
有限，產(chǎn)量稀少，純度較低，未能滿足巨大患者群的需要。
1985年 有4例患者應(yīng)用了帶有病原的phGH得了Jreutzfeldt-Jackob?。ㄒ环N退行性神經(jīng)疾病）之后也陸續(xù)有受HGH供體感染病毒的報道，hGH被歐美當(dāng)局明令停止使用。
1985年 基因工程發(fā)明人之一，波耶爾博士通過基因重組技術(shù)成功合成重組人生長激素。其生物活性與人體分泌的生長激素完全一樣，在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與人生長激素還存在差別，是由192個氨基酸分子組成。
同年 第二代生長激素上市：美國Genentech公司利用大腸桿菌包涵技術(shù)研制出含 192個氨基酸的基因重組人生長激素——Met-rhGH。與天然hGH相比，多了一個蛋氨酸殘基，又稱為somatrem。由于與天然hGH不完全一致， 抗體產(chǎn)生率達(dá)64%，影響治療效果，不久便被淘汰。
80年代中期 第三代生長激素上市：用普通大腸桿菌基因表達(dá)技術(shù)合成的生長激素含有191個氨基酸，其序列與hGH完全相同，但包涵技術(shù)生產(chǎn)的rhGH由于復(fù)性等環(huán)節(jié)，造成二、三級結(jié)構(gòu)與phGH不同，故抗體產(chǎn)生率仍很高。該技術(shù)工藝在美國已被淘汰，但有些國家仍在應(yīng)用。
80年代末期 第四代生長激素上市：應(yīng)用了原核細(xì)胞分泌型表達(dá)技術(shù)或哺乳動物細(xì)胞重組DNA技術(shù)合成的生長激素，無論是生物活性還是氨基酸序列，二、三級結(jié)構(gòu)與天然hGH均相同，故抗體產(chǎn)生率極低（1%）。
90年代 第五代生長激素上市：用金磊大腸桿菌分泌型基因表達(dá)技術(shù)合成的生長激素產(chǎn)物直接分泌于菌體之外。其氨基酸含量、序列和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與人垂體生長激素完全一致。生物活性、效價、純度和吸收率都極高，被廣泛應(yīng)用于臨床。
1990年 美國威斯康辛醫(yī)學(xué)院內(nèi)分泌家Daniel發(fā)表論文《人類生長激素在60歲以上老年人中的應(yīng)用》是HGH 應(yīng)用到抗衰老研究醫(yī)學(xué)史上的里程碑。
1993年 該年歐洲內(nèi)分泌協(xié)會宣布rhGH用于治療矮小癥有良好的安全性和有效性。
1996年8月 美國FDA批準(zhǔn)rhGH在臨床上用來治療所有HGH缺乏的病人，包括正常成年人。
1998年 我國長春金賽藥業(yè)采用第五代技術(shù)上市國內(nèi)第一支重組人生長激素粉針。
2006年 第六代生長激素發(fā)展中：采用PEG（一種無毒、無免疫原性在體內(nèi)可生物降解的水溶性高分子化合物）修飾人的生長激素及衍生物，使相對分子質(zhì)量和表觀體積增大從而降低腎臟清除率，使rhGH免受各種蛋白酶和水解酶破壞同時減少rhGH免疫原性，因此PEG化的rhGH半衰期較長可以達(dá)到長效目的。
患者存在的疑慮
1 、重組人生長激素也屬于激素的范疇，長期應(yīng)用是否會出現(xiàn)很多副作用？
答：提起激素治療，很多人都會后怕，原因是認(rèn)為“激素”會產(chǎn)生一系列副作用。這大概與平時所說的“糖皮質(zhì)激素”混淆了。但其實人體有100多種激素，并不都象腎上腺皮質(zhì)激素那樣有很多副作用。甲狀腺低下者只要長期合理使用左甲狀腺素幾乎沒什么副作用，糖尿病人一輩子都在使用胰島素，不用反而會致命。生長激素也一樣，它是人體生長發(fā)育幫助長高必不可少的一種激素。而現(xiàn)在臨床上用的重組人生長激素?zé)o論是化學(xué)結(jié)構(gòu)還是生物活性都與人體正常分泌的生長激素一模一樣，制劑工藝也相當(dāng)成熟，不必?fù)?dān)心其安全性。至于副作用，多少還是會有點。只要在使用過程中合理掌握其用法用量，定期監(jiān)測一些指標(biāo)，就不會出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用。
2、長期接受重組人生長激素治療，會增加患腫瘤的幾率嗎？
答：目前來源于國外幾大數(shù)據(jù)庫（GCGS、 KIGS 及OZGROW）的rhGH治療資料顯示，不會增加無腫瘤患者新發(fā)腫瘤的風(fēng)險。對腫瘤已治愈者，目前的數(shù)據(jù)未表明rhGH的治療會增加腫瘤的再發(fā)風(fēng)險。已有資料顯示，接受rhGH治療患者中腫瘤新發(fā)、復(fù)發(fā)、繼發(fā)的發(fā)生率在OGHD患者中較高，其次是慢性腎功能不全、Turner綜合癥患者中。絕大多數(shù)腫瘤復(fù)發(fā)是在接收受治療后最初2年內(nèi)，所以不提倡對顱內(nèi)腫瘤患者在接受放療后2年內(nèi)進(jìn)行rhGH治療，治療前后過程應(yīng)密切監(jiān)測腫瘤進(jìn)展或復(fù)發(fā)跡象。在進(jìn)行rhGH治療前，應(yīng)對患者常規(guī)頭顱MRI檢查。
3、接受重組人生長激素治療的患者是否會引起糖代謝異常？
答：rhGH治療并不增加個體的Ⅰ型的糖尿病患病率，但長期治療可降低胰島素敏感性，增加胰島素抵抗?？芍虏糠只颊叱霈F(xiàn)空腹血糖受損、糖耐量受損；但多為暫時的、可逆的，故少發(fā)展為糖尿病。所有患兒在rhGH治療前，均應(yīng)篩查空腹血糖和胰島素。對結(jié)果異常者進(jìn)行口服糖耐量試驗，排除糖耐量異常和糖尿病。治療起始階段應(yīng)每3個月監(jiān)測糖代謝指標(biāo)。
4、使用重組人生長激素有哪些不良反應(yīng)？
答：應(yīng)用rhGH由于過去生長緩慢之后生長增快，甲狀腺素的利用可能會增加。極少數(shù)患者可能因甲狀腺素未能及時調(diào)整而出現(xiàn)相對性甲減（需短期補充）生長激素本身有抑制糖代謝作用偶見血糖偏高現(xiàn)象，因此需定期監(jiān)測甲狀腺素與血糖。偶見注射部位疼痛、發(fā)麻、發(fā)紅及腫脹等，一般無需處理多可自行緩解。個別患者還會引起水鈉潴留、關(guān)節(jié)疼痛等，這時只要減低用藥劑量或稍停一段時間即會緩解或消除。
5、生長激素會促進(jìn)骨齡增長嗎？
答：不會。重組人生長激素更多的應(yīng)用于生長激素缺乏的兒童，這樣的兒童骨齡往往偏低，應(yīng)用了生長激素后落后的骨齡有向正常骨齡靠近的趨勢，容易誤認(rèn)為是促進(jìn)骨齡增長。
自從美國FDA正式批準(zhǔn)rhGH用于生長激素缺乏癥以來，隨著研究的不斷深入其臨床適應(yīng)癥也不斷擴大。以下是rhGH在其他方面的用途：
創(chuàng)傷中應(yīng)用
隨著人們對rhGH不斷深入的研究，其在創(chuàng)傷中的應(yīng)用被廣泛提及。Vara-Thorboek等完成了對216例創(chuàng)傷分解代謝患者的臨床前瞻性研究，結(jié)果rhGH使腸外營養(yǎng)蛋白質(zhì)合成顯著增加，并降低創(chuàng)傷后分解代謝反應(yīng)，rhGH治療組血清生長激素及胰島素樣生長因子（IGF-1）明顯增高，尿氮排出減少且第1個24h即達(dá)正氮平衡。實驗證實了rhGH在創(chuàng)傷中的顯著作用，究其原因考慮與rhGH的主要功能有關(guān)(1)促進(jìn)全身組織細(xì)胞生長繁殖（2）調(diào)節(jié)三大物質(zhì)代謝（3）免疫調(diào)節(jié)作用。
重癥胰腺炎（SAP）
全國急性胰腺炎臨床治療協(xié)作組展開的一項生長抑素聯(lián)合生長激素治療重癥胰腺炎的前瞻性對照、開放、多中心臨床研究不僅肯定了聯(lián)合治療對SPA治療的積極作用，同時還探討了其可通的作用機制通過促進(jìn)胰島素樣生長因子-1和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白釋放，從而間接加強腸道黏膜屏障功能，減輕細(xì)菌和內(nèi)毒素移位，提高機體免疫能力，避免SPA患者并發(fā)多器官功能障礙。
對血管性疾病的治療
老年人群中心血管病發(fā)病率的增高與其體內(nèi)rGH不足有關(guān)。生長激素的缺乏可導(dǎo)致血液中血漿纖維蛋白酶原和血漿纖溶酶原激活抑制物（PAI）水平增高，血管內(nèi)膜增厚和附壁斑塊形成，增加心肌梗塞和腦卒中的危險性。因此對老年人患者給予低劑量生長激素可有效降低血漿纖維蛋白酶原、PAI、膽固醇、低密度脂蛋白和甘油三酯水平。歐美等國科學(xué)家目前正在進(jìn)行大量臨床研究以對這一理論作出驗證。
抗衰老
人體的衰老會伴隨著生活質(zhì)量的下降，而衰老的很多表現(xiàn)又與機體生長激素的缺失相關(guān)。國外一些研究表明老年人運用了rhGH后在身體組成、骨代謝、認(rèn)知能力等方面都有所改善。有研究顯示給正常老年人用rhGH治療6個月以上，可以使身體組成得到改善，較對照組的瘦體重平均增加3.7kg,脂肪含量減少2.4kg。Rudman首次把軀體停滯和老年人體質(zhì)虛弱的癥狀聯(lián)系起來，他也證明了對老年人給予rhGH治療可以增加類胰島素生長因子（IGF-1）的水平、身體組成和骨密度。也有研究顯示生長激素替代治療對成年人的認(rèn)知功能，尤其是注意力和記憶力有改善，還可以改善成人腦外傷后生長激素缺乏癥的生活質(zhì)量。
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