生長激素是一種由生長細(xì)胞以脈沖方式合成、儲存和分泌的191-氨基酸蛋白質(zhì)。生長激素的合成和釋放受多種激素的控制，包括生長激素釋放激素(GHRH)、生長抑素、胃饑餓素（一種胃腸道激素）、胰島素樣生長因子1 (IGF1)、甲狀腺激素、性腺激素和糖皮質(zhì)激素。兒童生長激素(GH)缺乏(GHD)是指垂體產(chǎn)生的生長激素減少，導(dǎo)致生長發(fā)育緩慢。這種疾病可能是先天性的或后天獲得的，并存在孤立性（IGHD）或在多種垂體激素缺乏（MPHD）。
1、診斷：兒童GHD的診斷是基于病史、生長發(fā)育史和生化檢查、X線評估骨骼成熟情況和垂體成像，以及對患者進(jìn)行遺傳學(xué)分析。
2、臨床表現(xiàn)：GHD的臨床表現(xiàn)因發(fā)病年齡而異。新生兒和嬰兒可能表現(xiàn)為非特異性的癥狀和體征，如嗜睡和體重增加不明顯，以及危及生命的緊急情況，包括呼吸窘迫、呼吸暫停、發(fā)紺、喂養(yǎng)不良、肌張力減退、長期膽汁淤積性黃疸、伴有或不伴有癲癇的嚴(yán)重低血糖和/或新生兒敗血癥。視交叉受累的患者可出現(xiàn)視力異常或眼球震顫。此外，在IGHD或相關(guān)促性腺激素缺乏的患者中可能存在陰莖短小。兒童期典型的GHD臨床表型是生長緩慢和矮小，伴有額凸，鼻梁凹陷，外觀不成熟，面部中部發(fā)育不良，牙齒生長延遲，軀干肥胖和小陰莖。然而，在青少年中最常見的表現(xiàn)是生長遲緩和青春期延遲，面部、腋窩和陰毛通常稀疏。兒童期和青春期的大多數(shù)IGHD是特發(fā)性的。也可能有腦腫瘤、組織細(xì)胞增多癥等浸潤性疾病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的發(fā)生。顱腦照射和腦損傷均可引起IGHD或MPHD。與IGHD相似，MPHD具有異質(zhì)性，可以是先天性的(遺傳、圍產(chǎn)期損傷、畸形、物理創(chuàng)傷或垂體柄發(fā)育不良)或獲得性的(腫瘤和或手術(shù))。臨床特征因受累細(xì)胞的類型而異。在某些情況下，特定的表型可能與特定的基因突變有關(guān)(例如，POU1F1突變導(dǎo)致GH、甲狀腺刺激激素(TSH)和催乳素缺乏)。在不同的年齡激素缺乏會變得很明顯。
3、生長發(fā)育史：在疑似GHD的兒童中，詢問病史包括測量的父母身高。體格檢查包括通過準(zhǔn)確的儀器測量體重、頭圍和站立高度，如果小于2歲，則測量仰臥位身高。應(yīng)評估身材比例、BMI、囟門、齒列、外生殖器、青春期狀態(tài)和畸形特征。此外，應(yīng)連續(xù)測量身高至少間隔6個(gè)月。值得注意的是，骨骼成熟度反映了孩子的生物學(xué)年齡，并有助于診斷。無明顯骨齡延遲(從實(shí)際年齡推遲18-24個(gè)月)的患者不太可能出現(xiàn)GHD。
4、實(shí)驗(yàn)室檢查
（一）GH閾值：臨床懷疑新生兒GHD的患者可以通過只測定GH證實(shí)，最好是在低血糖發(fā)作期間測定。診斷嬰兒GHD的生長激素臨界值尚未確定。大多數(shù)指南建議，如果新生兒有其他的垂體激素缺乏，或有垂體后葉異位、垂體前葉發(fā)育不全和垂體柄異常，則應(yīng)將上限設(shè)為5 μg/l。自發(fā)性低血糖期間單次測定GH的特異性受到了質(zhì)疑，而GH濃度正?？梢耘懦鼼HD。同時(shí)也可以評估皮質(zhì)醇和甲狀腺激素濃度。
（二）生長激素刺激試驗(yàn)：在嬰兒期和兒童期，如果沒有GHD的臨床表現(xiàn)和癥狀，則應(yīng)排除其他導(dǎo)致身材矮小的原因。生長激素刺激試驗(yàn)需要評估生長激素的分泌能力。只有滿足以下所有條件的患者才可以不經(jīng)GH刺激試驗(yàn)而直接診斷為GHD：生長發(fā)育特征，神經(jīng)影像學(xué)上存在下丘腦-垂體缺陷(先天性或獲得性)，以及其他的垂體激素缺乏。可以通過多種試驗(yàn)評估GH分泌能力，其中胰高血糖素、精氨酸和胰島素耐量試驗(yàn)是最常用的。胰島素耐量試驗(yàn)試驗(yàn)被認(rèn)為是金標(biāo)準(zhǔn)，用于評估GH分泌對低血糖的反應(yīng)。生長激素的分泌在青春期和使用性激素后增加，因此青春期推遲的青春期兒童，生長激素測試可能產(chǎn)生異常結(jié)果。
（三）其他重要的生化指標(biāo)：對GH刺激試驗(yàn)結(jié)果的解釋還應(yīng)考慮與GH分泌呈正相關(guān)的其他生化指標(biāo)，如IGF1、IGFBP3。他們的血清濃度幾乎沒有晝夜變化。相比之下，GH的分泌是脈沖式分泌的，因此單獨(dú)測量IGF1和IGFBP3比單獨(dú)測量GH更可靠。值得注意的是，IGF1和IGFBP3的濃度受檢測類型、營養(yǎng)狀況、慢性疾病或器官衰竭的影響，并與年齡、性別和青春期狀態(tài)相關(guān)。
5、GHD的遺傳診斷：當(dāng)父母、陽性家族史、顱面或腦中線異常或其他提示遺傳病因的綜合征特征時(shí)，應(yīng)考慮遺傳因素。但超過80%的MPHD患者沒有得到遺傳方面的診斷。此外，確定IGHD或MPHD個(gè)體基因突變的致病性仍具有挑戰(zhàn)，因?yàn)樵诖蠖鄶?shù)患者中，這種疾病可能是由遺傳、寡基因、表觀遺傳或環(huán)境因素引起。
6、垂體功能減退癥的MRI診斷：MRI掃描可以詳細(xì)了解垂體的正常特征及其隨時(shí)間在同一個(gè)體內(nèi)的變化。評估包括垂體前葉、垂體后葉和垂體柄的信號強(qiáng)度、形狀、大小、位置以及與周圍組織的聯(lián)系。除高分辨率鞍區(qū)MRI外，還應(yīng)采集整個(gè)大腦的一個(gè)或多個(gè)測量序列、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列和軸面擴(kuò)散加權(quán)成像序列，以排除其他的中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常。
7、治療
（一）rhGH治療：兒童GHD的治療方法是rhGH，也被稱為生長激素。這種水相生物合成生長激素在夜間皮下注射，以適應(yīng)睡眠期間生長激素的分泌模式。大多數(shù)藥品有多種劑量的注射筆更容易給藥。為了減輕使用負(fù)擔(dān)，自2007年以來，已經(jīng)開發(fā)了幾種每周給藥的緩釋GH制劑。
（1）最佳劑量：GH推薦劑量為每周0.16 ~ 0.24 mg/kg(每天0.022 ~ 0.035 mg/kg)，最大劑量為每周不超過0.3 mg/kg。在青春期劑量可能會增加。最好在確診后，在骨生長板(骨骺)未閉合時(shí)(一般在女孩<15歲，男孩<17歲)，可以達(dá)到最佳結(jié)果時(shí)立即開始用藥。然而，根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)，個(gè)體之間的反應(yīng)差別很大。GHD較輕的患者和較年長開始用藥的患者對治療的反應(yīng)比病情較重的年輕患者更差。刺激試驗(yàn)期間的生長激素峰值濃度、治療開始時(shí)的年齡以及與父母中間目標(biāo)身高的身高差異是第一年身高速度的最重要預(yù)測因素。
（2）治療反應(yīng)：生長速度取決于GHD的嚴(yán)重程度，受器質(zhì)性病變(如手術(shù)或輻射造成的下丘腦-垂體損傷)影響的兒童比輕度IGHD的兒童表現(xiàn)出更顯著的生長反應(yīng)。然而，刺激測試中IGHD兒童的峰值反應(yīng)似乎不能預(yù)測追趕生長的程度。在生長激素治療一年后，如果身高SDS改善低于0.4，則認(rèn)為藥物反應(yīng)較差。治療反應(yīng)低的原因包括依從性差、rhGH給藥不當(dāng)、甲狀腺功能減退、并發(fā)其他慢性疾病、完全的骨成熟或存在GH抗體。一些研究人員建議監(jiān)測骨齡，然而，觀察者對X線影像的解讀仍然存在問題，在進(jìn)行影像學(xué)檢查之前，GH可能會加速骨成熟。BoneXpert是一種用于兒童手部x線片分析的自動化方法，已經(jīng)用于克服這個(gè)問題，但還需要更大規(guī)模的研究來驗(yàn)證其準(zhǔn)確性。
（3）副反應(yīng)
死亡率和惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)：由于導(dǎo)致GHD的潛在其他合并癥，評估GHD患者的死亡率仍然很困難。兒童長期使用rhGH治療增加了惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。這一假設(shè)是基于這樣一項(xiàng)觀察：沒有GHD的成年人，如果IGF1濃度在上四分之一，那么患乳腺癌和前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)就會增加，這可能是由于GH的生長促進(jìn)作用。然而，在使用rhGH16治療的無危險(xiǎn)因素(主要是特發(fā)性GHD)患者中，沒有發(fā)現(xiàn)新的原發(fā)性惡性腫瘤增加的報(bào)告。因此，不建議對這些患者進(jìn)行癌癥監(jiān)測。對于兒童癌癥幸存者來說，rhGH治療和繼發(fā)性癌癥之間的相關(guān)性是有爭議的。生長激素治療不會增加垂體腺瘤或顱咽管瘤的再生風(fēng)險(xiǎn)。因此，對于GHD和癌癥患者，建議在開始rhGH2之前，在癌癥治療完成后一年以確認(rèn)其根除后再治療。
對新陳代謝的影響：高?；颊邞?yīng)考慮監(jiān)測糖代謝受損和潛在的糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，危險(xiǎn)因素包括易患糖尿病的陽性家族史、胎齡小、母親有代謝綜合征或妊娠期糖尿病史。此外，由于生長激素降低胰島素敏感性，糖尿病患者可能需要增加胰島素。然而，GHD可能會由于身體成分受損(瘦脂肪組織質(zhì)量的比例降低)而改變葡萄糖代謝，而GH治療可以逆轉(zhuǎn)這種情況。因此，可以對合并糖尿病或有糖尿病易感性的患者進(jìn)行rhGH治療。在rhGH治療開始時(shí)，血糖控制可能會惡化，對葡萄糖代謝的有利影響只有在身體成分改善后才會隨著時(shí)間的推移而顯現(xiàn)。對于這些患者，建議從低劑量rhGH開始。此外，rhGH可通過增加外周T4向T3的轉(zhuǎn)化而增加T4分解代謝，通過抑制11β- HSD1使可的松向皮質(zhì)醇的轉(zhuǎn)化而增加皮質(zhì)醇分解代謝，提示中樞性甲狀腺功能減退或腎上腺功能減退。因此，在rhGH治療開始或劑量增加后，應(yīng)定期檢查腎上腺和甲狀腺軸，特別是那些下丘腦-垂體結(jié)構(gòu)異常和MPHD1易感者。
（二）過渡治療：GHD的一個(gè)過渡時(shí)期是指從青少年中期到20歲中期，由兒童向成人治療方案的轉(zhuǎn)變時(shí)期。
（1）持續(xù)性或暫時(shí)性GHD：應(yīng)根據(jù)持續(xù)性GHD的風(fēng)險(xiǎn)對患者進(jìn)行分類。目前的過渡期間GH檢測指南建議，在停止rhGH至少1個(gè)月后，需要對IGHD患者進(jìn)行重新檢測。然而，特發(fā)性IGHD和IGF1≥0 SDS的患者可能沒有持續(xù)性GHD，因此不需要考慮過渡治療。重新檢測IGHD時(shí)，可以推測正常生長激素反應(yīng)的各種原因。有些患者可能有部分GHD，這足以導(dǎo)致兒童時(shí)期的身材矮小，但在成年時(shí)不符合更嚴(yán)格的GHD診斷標(biāo)準(zhǔn)。在其他情況下，GHD可能是暫時(shí)的。此外，刺激性試驗(yàn)的低重復(fù)性可能也是原因之一。青春期兒童在測試前缺乏性激素啟動可能也會導(dǎo)致兒童和成年之間的檢測差異，隨著時(shí)間的推移，BMI也會發(fā)生變化。最后，腦外傷患者可能有短暫性GHD。在早期診斷、解剖、器官或遺傳原因?qū)е翯HD和MPHD的患者中，持久性的可能性增加。有以下任何因素的患者無需重復(fù)GH刺激試驗(yàn)：MPHD(三種或三種以上激素缺乏)、低血清IGF1濃度(小于-2.0 SDS)、有證據(jù)證明的影響垂體功能的遺傳缺陷或下丘腦-垂體結(jié)構(gòu)的腦缺陷。在這些患者中，rhGH治療可以繼續(xù)不間斷地進(jìn)行，盡管需要將劑量降低到成人劑量(低于兒童體重基礎(chǔ)劑量)。相比之下，在有腦輻射史的患者中，GHD可能在暴露10年后發(fā)生，因此這些人可能有GHD但生長正常。
（2）過渡期生長激素刺激試驗(yàn)：胰島素檢測仍是黃金標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)血糖低于2.78 mmol/l (50 mg/dl)并伴有臨床癥狀時(shí)，應(yīng)考慮適當(dāng)?shù)牡脱谴碳?/span>。當(dāng)GH反應(yīng)峰值<5μg/l時(shí)，GHD檢測的敏感性和特異性約為95%。這種方法需要密切監(jiān)測，因?yàn)榭赡軙霈F(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)低血糖癥狀，如果血糖低于35mg/dl，就應(yīng)該終止檢測。
（3）在過渡期間用rhGH治療：在整個(gè)過渡期間，rhGH治療可以使患者達(dá)到適當(dāng)?shù)能|體發(fā)育水平，誘導(dǎo)瘦體重增加，代謝正?；?，并提高生活質(zhì)量。雖然不推薦停止治療，但至少應(yīng)同時(shí)監(jiān)測GH劑量依賴的終點(diǎn)。成人GHD導(dǎo)致生活質(zhì)量下降，骨折風(fēng)險(xiǎn)增加，低密度脂蛋白膽固醇濃度增加，高密度脂蛋白膽固醇濃度降低。盡管有些人質(zhì)疑rhGH預(yù)防骨質(zhì)疏松的功效，但大多數(shù)人相信替代療法可以防止其發(fā)展。同樣，生長激素對于維持健康的身體成分是必需的，因?yàn)?span style="color: #0000ff;">停止治療會導(dǎo)致內(nèi)臟脂肪增加。嚴(yán)重GHD青少年患者僅在治療結(jié)束6個(gè)月后，身體成分就發(fā)生了變化，相對和絕對脂肪組織質(zhì)量增加，瘦體質(zhì)量減少。隨著總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇的降低，標(biāo)準(zhǔn)脂質(zhì)譜隨著rhGH而得以改善。
原文出處：
Hage C, Gan HW, Ibba A,et al,Advances in differential diagnosis and management of growth hormone deficiency in children.Nat Rev Endocrinol 2021 Aug 20
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