作者：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院 石浩強(qiáng)
碳青霉烯類抗菌藥物，“培南類”抗菌藥物，具有廣譜、高效、耐酶的三大特征，對需氧菌、厭氧菌均具有很好的殺菌活性，特別是對多重耐藥革蘭陰性桿菌（如產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶ESBL的腸桿菌科細(xì)菌）具有很強(qiáng)的殺滅作用，應(yīng)用較為廣泛。
目前，針對多重耐藥菌的感染、需氧菌與厭氧菌的混合感染、重癥感染以及免疫缺陷患者感染的治療，培南類抗菌藥物，作為抗菌藥物界的“戰(zhàn)斗機(jī)”在臨床上發(fā)揮著重要作用。
常見的藥物包括亞胺培南、帕尼培南、美羅培南、比阿培南、厄他培南、法羅培南等，按照國家規(guī)定的抗菌藥物分級管理制度均屬于特殊使用級抗菌藥物（原則上具備高級技術(shù)職稱的醫(yī)生才能夠開具）。該類抗菌藥物具有特殊的穿透性，容易進(jìn)入細(xì)胞外膜，與細(xì)菌中的PBPs有強(qiáng)大的親和力，特別是能與PBP2優(yōu)先結(jié)合。此外，對β-內(nèi)酰胺酶具有極強(qiáng)的穩(wěn)定性，有明顯的抗菌藥物后遺效應(yīng)，從而快速殺菌。
將歷史的車輪追溯到1928年，英國科學(xué)家弗萊明意外地發(fā)現(xiàn)了（注意：是發(fā)現(xiàn)，不是發(fā)明）青霉素，由此開辟了抗菌藥物治療細(xì)菌感染性疾病的“金光大道”，也出現(xiàn)了抗菌藥物蓬勃發(fā)展的“黃金時代”(1940～1962年)。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，人類的壽命因青霉素的發(fā)現(xiàn)而延長了整整十歲，在二次世界大戰(zhàn)期間昂貴的“盤尼西林”更是拯救了無數(shù)人的生命。
然而，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)有些病原性微生物會“狡猾”地分泌β-內(nèi)酰胺酶，水解青霉素和頭孢菌素等傳統(tǒng)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的骨架結(jié)構(gòu)，從而導(dǎo)致這些抗菌藥物失活。
但是，碳青霉烯類作為β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物中最重要的一大類，卻對大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶的水解作用具有相對穩(wěn)定性，甚至在某些情況下還能夠作為β-內(nèi)酰胺酶的慢性底物或抑制劑，進(jìn)而保持殺菌活性。
第一個被發(fā)現(xiàn)的碳青霉烯類抗菌藥物是1976年由美國Merck公司從鏈霉素發(fā)酵液中分離出來的硫霉素，所以至今培南類抗菌藥物在某些場合還會被統(tǒng)稱為“硫霉素”類藥物。
硫霉素具有廣泛的抗菌活性,且對于青霉素及頭孢菌素等有耐藥性的細(xì)菌同樣有效，但其化學(xué)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定因而不適合被制成藥物。之后經(jīng)過對硫霉素的結(jié)構(gòu)改造，最終在1985年，第一個真正意義上的碳青霉烯類抗菌藥物亞胺培南被批準(zhǔn)用于臨床。
但是，與硫霉素類似，亞胺培南可以被腎臟脫氫肽酶1 (即DHP-1)快速代謝，導(dǎo)致在尿中的回收率很低，這成為了亞胺培南臨床應(yīng)用的主要障礙之一。
為了規(guī)避這一問題，科學(xué)家將亞胺培南與西司他丁(比例1:1)聯(lián)合使用（商品名：泰能）。
事實(shí)上，西司他丁是DHP-1的可逆性抑制劑，從而避免了亞胺培南的失活并能防止其水解代謝物的腎臟毒性。
但是科學(xué)家們又發(fā)現(xiàn)使用泰能的患者大約有0.3～1.1%可能會發(fā)生癲癇，尤其是當(dāng)藥物劑量較大、有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、腎功能損害或其它癲癇誘發(fā)因素的患者，存在用藥安全的問題。
帕尼培南是日本三共株式會社研制的一種培南類抗菌藥物，1994年3月上市。該藥的作用機(jī)制與亞胺培南相似，同樣存在腎毒性，因而需要與腎保護(hù)劑倍他米隆合用，但其中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)率相對較低，已經(jīng)可用于細(xì)菌性腦膜炎的治療。
美羅培南（商品名：美平），1995年在意大利上市，是臨床上第一個耐DHP-1水解的碳青霉烯類化合物，該藥單藥治療與泰能同樣有效。美羅培南呈近似線性動力學(xué)，血藥濃度隨劑量的增加而增加，可廣泛地分布于人體組織和體液中，包括腦脊液。由于美羅培南易透過血腦屏障，且中樞安全性優(yōu)于泰能，因而更加適用于老年人、兒童及中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染或重癥感染伴有中樞神經(jīng)精神癥狀的患者，也可用于細(xì)菌性腦膜炎的治療。
比阿培南，2002年在日本上市，與其他碳青霉烯類藥物相比，幾乎無腎毒性和神經(jīng)毒性，不會誘發(fā)癲癇，抗菌活性與美羅培南相當(dāng)，抑制銅綠假單胞菌和厭氧菌的活性比泰能強(qiáng)2～4倍，抑制耐藥銅綠假單胞菌的活性比美平強(qiáng)4～8倍。
厄他培南，2002年美國上市，對金黃色葡萄球菌（不包括MRSA）、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、克雷伯桿菌、流感嗜血桿菌、莫拉菌屬有相當(dāng)?shù)幕钚?，但對于銅綠假單胞菌、不動桿菌通常無效，因而僅適用于社區(qū)獲得性感染的患者。
法羅培南，1997年上市，是碳青霉烯類中唯一既可口服又可注射的藥物，用藥依從性好，耐藥率低，中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)低、肝腎毒性低。
碳青霉烯類藥物的抗菌譜非常廣泛，屬于超廣譜抗菌藥物。被作為細(xì)菌，尤其是革蘭氏陰性桿菌的“最后一道防線”，稱之為抗菌藥物里的“戰(zhàn)斗機(jī)”毫不為過。盡管臨床上對碳青霉烯類抗菌藥物耐藥性的描述相對較少，但自2007年以來，細(xì)菌耐藥性被認(rèn)為是一個重大、持續(xù)的公共衛(wèi)生課題，且主要發(fā)生在革蘭氏陰性病原體，如腸桿菌科，肺炎克雷伯菌，銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌。因此，臨床上必需嚴(yán)格控制碳青霉烯類抗菌藥物的適應(yīng)證，即使適宜用藥的患者也應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)病原學(xué)診斷、規(guī)范劑量、規(guī)范療程，并及時降階梯治療。
再強(qiáng)調(diào)，不能輕易使用“戰(zhàn)斗機(jī)”！培南類抗菌藥物的臨床使用需要慎之又慎。事實(shí)上，除厄他培南可用于直結(jié)腸擇期手術(shù)的預(yù)防用藥外，碳青霉烯類抗菌藥物無其它預(yù)防用藥的指針，且不宜用于輕癥感染的治療。想當(dāng)然式“大炮打蒼蠅”地使用培南類抗菌藥物，后患無群。
綜上所述，謹(jǐn)記：
碳青霉烯類藥物與丙戊酸鈉合用時，會降低丙戊酸鈉的血藥濃度，從而導(dǎo)致患者癲癇的再發(fā)作，因此合用時需要注意監(jiān)測丙戊酸鈉的血藥濃度。
患有癲癇等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者及腎功能減退的患者，慎用培南類抗菌藥物。必須使用時也應(yīng)根據(jù)腎功能減退的程度相應(yīng)調(diào)整用藥劑量。
目前，針對培南類抗菌藥物的研究主要集中在增強(qiáng)對銅綠假單胞菌和MRSA的殺菌活性、開發(fā)口服品種（如泰吡培南酯）、聯(lián)合酶抑制劑制成復(fù)合制劑等等。
由于某些碳青霉烯類藥物具有中樞毒性，因此降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性也是研發(fā)的主要方向之一。
眾所周知，延長藥物的半衰期可以減少給藥頻次，如厄他培南的半衰期較長，一日給藥僅僅1～2次，在臨床用藥上相對方便。
讓我們共同“呵護(hù)”好培南類這一抗菌藥物里的“戰(zhàn)斗機(jī)”，使之真真正正為人民群眾的身體健康保駕護(hù)航。
插圖（原創(chuàng)）：王芳漫畫工作室
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