發(fā)表者：洪青青 

關(guān)鍵詞：多囊卵巢綜合征  不孕癥

多囊卵巢綜合征( PCOS)為育齡婦女常見(jiàn)的極為復(fù)雜的內(nèi)分泌疾病，是引起無(wú)排卵性不孕的最常見(jiàn)原因之一。近年來(lái)，隨著診斷手段的發(fā)展，人們對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)日趨深入且不斷進(jìn)展，使治療更具針對(duì)性。

一、診斷標(biāo)準(zhǔn)

1935年，Stein-Leventhal首次歸納其癥候群為閉經(jīng)、多毛、肥胖不孕和雙側(cè)卵巢囊性增大，稱(chēng)為Stein-Leventhal綜合征。1962年Goldzieber和Green總結(jié)1079個(gè)病例后認(rèn)識(shí)到疾病中許多非典型征象，如無(wú)多毛，甚至有排卵功能等。從此稱(chēng)之為多囊卵巢綜合征(PCOS)。1990年，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health，NIH)會(huì)議上列出關(guān)于PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)：高雄激素的臨床和/或生化證據(jù)，長(zhǎng)期無(wú)排卵，可伴有/或不伴有超聲診斷多囊性卵巢。但在不同國(guó)家和地區(qū)之間診斷標(biāo)準(zhǔn)差異甚大，故無(wú)法比較各國(guó)研究數(shù)據(jù)。所有研究方法均存在爭(zhēng)議。

2003年，歐洲人類(lèi)生殖學(xué)會(huì)和美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)會(huì)在荷蘭鹿特丹舉行聯(lián)合會(huì)議，會(huì)上通過(guò)新的PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)：除外其它相關(guān)疾病的前提下，在長(zhǎng)期無(wú)排卵、高雄激素和多囊性卵巢三個(gè)表現(xiàn)中，必須有兩個(gè)或兩個(gè)以上的表現(xiàn)才可確診。具體如下：

1. 長(zhǎng)期無(wú)排卵：亦稱(chēng)持續(xù)無(wú)排卵，表現(xiàn)為閉經(jīng)或功能失調(diào)性子宮出血。正常月經(jīng)周期的第20-24天，血清孕酮﹥18nmol/L(5.6ng/ml)時(shí)，看作有排卵的指征。長(zhǎng)期無(wú)排卵為垂體－下丘腦－卵巢（H-P-O）軸功能失調(diào)所致的卵泡發(fā)育障礙，卵巢內(nèi)可見(jiàn)不同生長(zhǎng)發(fā)育階段的卵泡。

2. 高雄激素：排除相關(guān)疾病，臨床癥狀和/或生化檢查提示雄激素過(guò)高。臨床癥狀：多毛最常見(jiàn)，也可僅表現(xiàn)為痤瘡，甚至脫發(fā)癥等。生化檢查：目前實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)方法不能準(zhǔn)確區(qū)別不同類(lèi)型雄激素。

3.多囊性卵巢：超聲顯示多囊性卵巢指“每側(cè)卵巢至少有12個(gè)直徑為2-9mm的小卵泡，和/或卵巢體積增大(＞10ml)”。定義不涉及人主觀判斷，不適用于服用避孕藥婦女，一側(cè)卵巢符合即足以診斷PCO。肥胖婦女適用陰道超聲。月經(jīng)周期或孕酮撤退出血的第3-5天進(jìn)行檢查較合適 。超聲有助于預(yù)測(cè)克羅米芬治療結(jié)果、卵巢過(guò)度刺激綜合征發(fā)生和體內(nèi)卵母細(xì)胞成熟時(shí)機(jī)。

4. 胰島素抵抗(IR)：胰島素抵抗(IR)指胰島素介導(dǎo)的糖利用減少。約有50％PCOS婦女表現(xiàn)IR。胰島素抵抗試驗(yàn)對(duì)PCOS診斷并非必需，不影響治療方案選擇。應(yīng)對(duì)肥胖患者做代謝綜合征篩選，包括口服糖耐量試驗(yàn)篩選葡萄糖不耐受者。對(duì)不肥胖患者需做進(jìn)一步研究以確定是否使用上述試驗(yàn)，但在IR額外危險(xiǎn)因素(如糖尿病家族史)存在時(shí)需加以考慮 。

5. 黃體生成素( LH)：血清LH水平測(cè)定并非臨床診斷PCOS所必需。但對(duì)于瘦型患者或作研究時(shí)，LH作為二線參數(shù)有一定價(jià)值。

   二、PCOS不孕治療

PCOS是無(wú)排卵性不孕的最常見(jiàn)原因之一。現(xiàn)有多種治療方法，概述如下：

1.減輕體重：肥胖加重PCOS患者胰島素抵抗，減重可降低體內(nèi)胰島素及雄激素濃度，增加性激素結(jié)合蛋白 (SHBG)濃度，幫助恢復(fù)排卵，使異常激素水平趨于正常。肥胖患者減重6個(gè)月， 在體重減輕5％-10％后，55％-100％的患者恢復(fù)排卵。因此，減重成為治療肥胖患者的首選方法。

2.克羅米芬：近80％PCOS患者服用克羅米芬后排卵，但妊娠率僅35-40％。血清LH濃度高是導(dǎo)致克羅米芬治療低反應(yīng)的原因之一。其次，克羅米芬的抗雌激素作用，影響子宮內(nèi)膜增生和宮頸黏液性狀，造成排卵與妊娠間矛盾；且子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)抑制與藥物劑量無(wú)關(guān)呈異質(zhì)性，內(nèi)膜厚度<8mm時(shí)妊娠可能很小。輔助用藥可改善治療結(jié)局： 5000-10000IU人絨毛膜促性腺激素 (HCG)可避免因LH峰缺乏或延遲而導(dǎo)致的不排卵。

3.芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitor，AI)：芳香化酶是雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素過(guò)程中關(guān)鍵酶。芳香化酶抑制劑(AI)通過(guò)抑制該酶活性來(lái)阻斷雌激素合成。非甾體類(lèi)第三代AI有以下特點(diǎn)使其在促排卵治療中優(yōu)于常規(guī)促排卵藥物(如克羅米芬)：(1)半衰期短(45h)，可被機(jī)體迅速清除，無(wú)殘留抗雌激素作用；(2)特異性高，對(duì)子宮內(nèi)膜無(wú)不利影響，盡管排卵時(shí)雌激素水平比克羅米芬低2-3倍，但不消耗雌激素受體，保證子宮內(nèi)膜對(duì)卵泡晚期高水平雌激素有良好反應(yīng)，排卵時(shí)能達(dá)到受精卵種植所需厚度；(3)對(duì)宮頸黏液狀態(tài)無(wú)不利影響，有利于精子穿過(guò)。國(guó)外的研究發(fā)現(xiàn)，克羅米芬治療失敗(10個(gè)周期無(wú)排卵，或LH高峰時(shí)內(nèi)膜厚度≤5mm)的12例PCOS患者，月經(jīng)第3-7天服用來(lái)曲唑2.5mg/d，平均用藥12個(gè)周期，同另外用克羅米芬治療的18個(gè)周期相比：排卵率分別為75％、44％，妊娠率為25％、0。可見(jiàn)來(lái)曲唑能作為彌補(bǔ)克羅米芬不足的一線促排卵藥物。

4.促性腺激素治療：通常以累積妊娠率評(píng)估逐步遞增促性腺激素治療PCOS的效果。多囊性卵巢(PCO) FSH閾值與正常卵巢相同，但對(duì)低劑量FSH刺激敏感的卵泡數(shù)目是正常卵巢中的兩倍。一旦FSH劑量超越PCO閾值，即造成多卵泡發(fā)育，導(dǎo)致發(fā)生多胎妊娠和卵巢過(guò)渡刺激風(fēng)險(xiǎn)增加。為獲單個(gè)優(yōu)勢(shì)卵泡，根據(jù)“閾值理論”設(shè)計(jì)的長(zhǎng)期低劑量逐步增加FSH方案嚴(yán)格遵循維持卵泡發(fā)育所需FSH劑量、但不超越這一劑量的原則。最經(jīng)典方案是FSH 75IU啟動(dòng)周期，14天后根據(jù)需要至少每隔7天增加37.5IU，直至卵泡開(kāi)始發(fā)育。

5.二甲雙胍：高胰島素血癥和IR可加劇PCOS內(nèi)分泌和代謝紊亂，加重高雄激素血癥和無(wú)排卵等一系列臨床表現(xiàn)，因此降低胰島素濃度具有重要意義。二甲雙胍可有效降低患者高血糖，但不導(dǎo)致血糖正常者低血糖的發(fā)生。已有大量研究證實(shí)二甲雙胍的有效性，即可降低LH、血胰島素及血清雄激素濃度，提高胰島素敏感性和血SHBG濃度。PCOS患者孕3月內(nèi)流產(chǎn)率高達(dá)30％-50％，高胰島素血癥是孕早期流產(chǎn)的重要原因之一。

6.體外受精-胚胎移植(IVF-ET)：如上述方法無(wú)效，IVF-ET仍可取得理想結(jié)果。所獲卵母細(xì)胞中僅小部分受精，但妊娠率仍與獲卵數(shù)相匹配。Jiann-Loung的研究中，60個(gè)周期共獲卵1089個(gè)， 行IVF 541個(gè)， ICSI(intracytoplasmic sperm injection) 548個(gè)，受精率為44.8±25.1 ： 72.3±15.5%，認(rèn)為PCOS患者ICSI受精率更高。PCOS卵母細(xì)胞體外成熟(IVM)技術(shù) 為需接受IVF的患者提供更多機(jī)會(huì)。法國(guó)的調(diào)查顯示：33位患者接受45個(gè)IVM周期， 11位婦女血清β-hCG陽(yáng)性(穿刺周期妊娠率26.2％， 移植周期妊娠率27.5％)，其中9位臨床妊娠(穿刺周期妊娠率20.0％， 移植周期妊娠率22.5％)。已出生嬰兒中未發(fā)現(xiàn)出生缺陷。但I(xiàn)VM在PCOS治療中的地位需通過(guò)更多的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)加以明確。

結(jié)論

PCOS患者體重處于理想狀態(tài)之后，來(lái)曲唑可考慮是首選藥物，如促排卵失敗或未妊娠，可采取下列方法：低劑量HMG治療，二甲雙胍與來(lái)曲唑或HMG聯(lián)合應(yīng)用，最后是IVF-ET。無(wú)論何種方法，目前很少有PCOS患者僅僅因無(wú)排卵而不孕。要解決PCOS患者流產(chǎn)率高， IVF時(shí)不成熟卵多等問(wèn)題尚需進(jìn)行更多研究與探索。

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