化療聯(lián)合放療交替治療局限期小細胞肺癌的方案研究

　　肺癌是當(dāng)今國內(nèi)外最常見的惡性腫瘤之一，其死亡率早已成為世界癌癥之首，其中１５％～２０％為小細胞肺癌（ｓｍａｌｌ?。悖澹欤臁。欤酰睿纭。悖幔睿悖澹?，ＳＣＬＣ）［１］。ＳＣＬＣ分局限期和廣泛期，因倍增時間短、進展快和轉(zhuǎn)移早，確診時局限期患者僅占１／３［２］?；熉?lián)合放療是一線治療局限期小細胞肺癌（ｌｉｍｉｔｅｄ－ｓｔａｇｅ?。樱茫蹋?，ＬＳ－ＳＣＬＣ）的主要 治 療 手 段。既 往 研 究 發(fā) 現(xiàn)，同 步 放 化 療 治 療ＬＳ－ＳＣＬＣ相對交替／序貫化放療療效好，因此化放療同步一直是ＬＳ－ＳＣＬＣ的臨床治療標(biāo)準(zhǔn)［３－５］。但因種種原因，交替或序貫化放療仍是國內(nèi)ＬＳ－ＳＣＬＣ患者常見的臨床治療手段。在此情況下，關(guān)于化療開始后放療何時交替才可發(fā)揮其最大療效的問題，一直備受關(guān)注。

　　針對這一問題，國內(nèi)外已進行了多項研究［６－８］，但因加入放療時機的早、晚期定義差異較大，與國內(nèi)臨床常用方式也有較大不同，致其結(jié)論具有較大爭議。因此，本研究收集并分析了９１例ＬＳ－ＳＣＬＣ患者的化放療治療情況，比較一線治療６個周期ＥＰ方案化療中，放療何時加入對患者療效及其毒副作用的影響。

　　１對象與方法

　?。保辈±x擇及一般資料

　　收集２００８－０１－０１－２０１３－０１－０１在山東省腫瘤醫(yī)院治療的ＬＳ－ＳＣＬＣ患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：１）均經(jīng)病理學(xué)或細胞學(xué)確診為ＳＣＬＣ；２）經(jīng)胸部強化ＣＴ、腹部ＣＴ或Ｂ超、全身骨掃描和顱腦ＭＲ等檢查確定患者分期為局限期；３）一線化療實施標(biāo)準(zhǔn)的ＥＰ方案：依托泊苷（Ｖｐ－１６，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Ｈ３２０２５５８３）１００ｍｇ／ｄ，靜脈滴入，ｄ１～ｄ５；順鉑（ＤＤＰ，齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字Ｈ３７０２１３５８）４０ｍｇ／ｄ，靜脈滴入，ｄ１～ｄ３；３周為１個周期。４）在化療不同周期后 行 交 替 或 序 貫 常 規(guī) 放 療，２．０ Ｇｙ／（次 ·ｄ），５ｄ／周，總共６０Ｇｙ；放療前化療不足６個周期的，放療后繼續(xù)完成共６個周期的化療?；暖熃Y(jié)束后１個月內(nèi)行影像學(xué)檢查，評估療效。５）患者因疾病進展迅速或其他原因未完成６個周期化療及交替或序貫放療者，暫不納入研究。根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)選取９１例ＬＳ－ＳＣＬＣ患者，其中男６０例，女３１例。年齡２８～７７歲，中位年齡５６歲。ＥＰ方案化療１個周期后交替放療者０例，化療２個周期后交替放療者１３例，３個周期后放療者２９例，４個周期后２３例，５個周期后１０例，６個周期后１６例。依照臨床常見交替或序貫治療模式，根據(jù)患者放療前化療周期數(shù)，將其分為２組，放療前行ＥＰ方案化療≤３個周期者為早期組，＞３～６個周期者為晚期組。表１所示，２組臨床資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義，Ｐ＞０．０５。

　?。保步Y(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)

　　整個治療過程中每周查血常規(guī)１～２次，不良反應(yīng)按２００３年ＷＨＯ?。矗俺Ｒ姴涣挤磻?yīng)分級統(tǒng)一評定。治療前后采用影像學(xué)檢查觀察腫瘤情況。近期療效在化放療結(jié)束１個月內(nèi)按ＲＥＣＩＳＴ　１．１療效標(biāo)準(zhǔn)客觀評價，分為完全緩解（ＣＲ）、部分緩解（ＰＲ）、穩(wěn)定（ＳＤ）和進展（ＰＤ），以ＣＲ＋ＰＲ計算有效率（ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｒａｔｅ，ＲＲ）。

　?。保场‰S訪和生存分析

　　采用門診、電話或書信方式對所有患者進行院外隨 訪，１～３個 月 隨 訪１次，末 次 隨 訪 時 間 為２０１４－０３－１６，中位隨訪時間２１個月。所有患者隨訪資料完整。疾病無進展生存時間（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ－ｆｒｅｅ?。螅酰颍觯椋觯幔?，ＰＦＳ）為從治療開始至疾病進展或患者死亡時間?？偵嫫冢ǎ铮觯澹颍幔欤臁。螅酰颍觯椋觯?，ＯＳ）為從腫瘤明確診斷到死亡或末次隨訪的時間。

　?。保唇y(tǒng)計學(xué)方法

　　應(yīng)用ＳＰＳＳ　１７．０進行統(tǒng)計分析，應(yīng)用Ｋａｐｌａｎ－Ｍｅｉｅｒ法計算生存曲線平均指標(biāo)，采用Ｌｏｇ－ｒａｎｋ檢驗２組生存率差異；對其他計數(shù)資料采用χ２檢驗。檢驗水準(zhǔn)α＝０．０５。

　?。步Y(jié)果

　?。玻薄〗诳陀^療效

　　４２例早期組患者，治療后達ＣＲ者１０例，ＰＲ者２６例，ＳＤ者４例，ＰＤ者２例；４９例 晚 期 組 患 者，ＣＲ１３例，ＰＲ　２７例，ＳＤ?。道?，ＰＤ?。蠢＃步MＲＲ分 別 為８５．７１％（３６／４２）與８１．６３％（４０／４９），早期組ＲＲ雖比晚期組高４％，但經(jīng)χ２檢驗，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，Ｐ＝０．６０１。

　?。玻病。校疲雍?ＯＳ比較

　　圖１所示，早期組與晚期組中位ＰＦＳ分別為１２和１０個月，χ2＝５．３４７，Ｐ＝０．０２１，即早期組中位ＰＦＳ優(yōu)于晚期組且差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

　　早期組與晚期組的中位ＯＳ分別為１８和１７個月，χ2＝１．６２０，Ｐ＝０．２０３，即早期組與晚期組ＯＳ差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但觀察其生存函數(shù)圖（圖２），可見延長趨勢。

　?。玻扯靖弊饔?/p>

　　９１例患者均可評價毒副作用，２組最常見的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制，其中早期組與晚期組出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級胃腸道反應(yīng)的例數(shù)為３和５例，Ⅲ～Ⅳ級骨髓抑制者８和１３例，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，Ｐ＞０．０５?；颊卟涣挤磻?yīng)均可耐受，臨床處理后均改善，沒有因不良反應(yīng)不可耐受而中斷治療。

　?。玻础≈委熓≡?/p>

　　５７例患者出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移，其中腦轉(zhuǎn)移４１例，骨轉(zhuǎn)移２４例，肝轉(zhuǎn)移２９例，腎上腺轉(zhuǎn)移３０例。３６例局部復(fù)發(fā)，其中胸部原發(fā)灶增大２８例，縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移１９例。早期組遠處轉(zhuǎn)移率為６１．９０％（２６／４２），局部復(fù)發(fā)率 為３５．７１％（１５／４２）；晚 期 組 遠 處 轉(zhuǎn) 移 率 為６３．２７％（３１／４９），局部復(fù)發(fā)率為４２．８６％（２１／４９）；２組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，Ｐ＞０．０５。

　　３討論

　?。樱茫蹋檬且环N進展迅速的惡性腫瘤，確診時約２／３的患者已有肺外轉(zhuǎn)移［２，９］。近年來隨著綜合治療的進展，ＳＣＬＣ的治療取得了令人鼓舞的療效。已有研究證實，ＳＣＬＣ患者由未行治療時的中位生存期２～４個月，到現(xiàn)在綜合治療后，廣泛期小細胞肺癌（ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ－ｓｔａｇｅ?。樱茫蹋?，ＥＳ－ＳＣＬＣ）的中位生存期達８～１３個月，ＬＳ－ＳＣＬＣ達１５～２０個月［１０］。雖然靶向治療在非小細胞肺癌治療領(lǐng)域取得了顯著成就，但至今為止，還未發(fā)現(xiàn)對ＳＣＬＣ的治療有顯著療效的靶向藥物［１１］。因此，傳統(tǒng)的化放療仍是其主要的治療方法。

　　與單純化療或放療比較，化放療聯(lián)合可明顯改善ＳＣＬＣ的局部控制率，延長ＰＦＳ，提高生存率［１２－１３］。其中ＬＳ－ＳＣＬＣ的 聯(lián) 合 治 療 模 式 有 同 步、交 替 和 序 貫３種。研究發(fā)現(xiàn)，同步化放療治療ＬＳ－ＳＣＬＣ的療效優(yōu)于交 替 或 序 貫 療 法［３－５］。因 此，同 步 化 放 療 一 直 是ＬＳ－ＳＣＬＣ的臨床治療標(biāo)準(zhǔn)。但對于臨床上很多體質(zhì)相對較差的患者，常因無法耐受同步化放療的不良反應(yīng)，從而不得不選擇交替或序貫化放療。交替或序貫放化療的主要特點是降低了同步治療對患者的不良反應(yīng)，但是也因治療強度減弱，增加了治療中和治療后其腫瘤復(fù)發(fā)的可能性。

　　探討ＬＳ－ＳＣＬＣ交替或序貫放化療中，放療何時加入才可最大限度發(fā)揮其優(yōu)越性的問題，一直是其研究的重點。針對這一問題，國內(nèi)一項研究分別以６、９和１２周等時間節(jié)點前后定義早晚期放療，得出結(jié)論，節(jié)點前即早期加入放療未能提高總生存期，但有增大ＰＦＳ的趨勢［８］。而國外有關(guān)研究則是以化療開始后３０ｄ左右開始放療定義其早晚期，雖然都得出相似結(jié)論 ，其早期交替放療相對較好，可延長ＰＦＳ［７］。但因加入放療時機的早、晚期定義差異較大，致其結(jié)論并無代表性，在現(xiàn)實臨床治療中，仍無實際循證證據(jù)可遵循。

　　本研究依照臨床常見交替或序貫治療模式，定義≤３個周期ＥＰ方案化療后交替放療者為早期組，＞３個周期ＥＰ方案化療后放療者為晚期組。收集分析了９１例ＬＳ－ＳＣＬＣ交替／序貫化放療治療情況。結(jié)果顯示，早期組有效率比晚期組提高了４％，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，Ｐ＞０．０５；中位ＰＦＳ分別為１２和１０個月，相差２個月且差異有統(tǒng)計學(xué)意義，Ｐ＜０．０５；即早期放療可以延長ＰＦＳ。２組ＯＳ分別為１８和１７個月，雖差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但觀察其曲線圖，仍可見延長趨勢。２組不良反應(yīng)主要為可耐受的胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制，且差異無統(tǒng)計學(xué)意義，Ｐ＞０．０５；即早期加入放療不增加患者不良反應(yīng)。

　　重新定義后的早晚期放療，得出了與既往研究相似但更為明確的結(jié)果，早期放療有提高有效率和延長ＯＳ的趨勢，并可明確改善ＰＦＳ。既往在同步化放療治療ＳＣＬＣ研究中也發(fā)現(xiàn)，化療開始后早期加入放療相比延后加入，可顯著提高ＬＳ－ＳＣＬＣ的２和５年生存率，而且縮短胸部放射治療的整體治療時間，改善可更為明顯［１４］。另一研究也同樣發(fā)現(xiàn)，５年生存率隨著化療開始到放療結(jié)束時間的延長而降低［１５］。最近一項研究結(jié)果表明，ＥＰ／ＥＣ方案與加速超分割同步放療（１．５Ｇｙ／次，２次／ｄ，５ｄ／周，３周）治療ＬＳ－ＳＣＬＣ療效較好［１６］。因此對于體質(zhì)偏弱不能實施同步放化療的ＬＳ－ＳＣＬＣ的治療，若初始化療有效后（一般２個周期化療后評估），應(yīng)盡快實施交替放療，如果可以分割放療劑量，增加放療次數(shù)，縮短放療持續(xù)時間，ＳＣＬＣ治療療效可進一步提高。

　　綜上所述，對于治療模式為交替或序貫放化療的ＬＳ－ＳＣＬＣ患者，行≤３個周期化療后放療者相對于更多個周期化療后放療者，雖然有提高有效率和延長ＯＳ的趨勢，但改善差異無統(tǒng)計學(xué)意義。其在延長患者ＰＦＳ上差異有統(tǒng)計學(xué)意義，且不增加其不良反應(yīng)。但考慮到本研究為回顧性研究且樣本量較小，混雜因素較多，尚需設(shè)計更為嚴(yán)謹?shù)拇髽颖厩罢靶耘R床研究，進一步明確其最佳治療時機，以期為ＬＳ－ＳＣＬＣ患者的治療提供更高級別的循證證據(jù)。

　　參考文獻

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