約10-15％的急性腦梗死患者會發(fā)生出血性轉(zhuǎn)化（hemorrhagic transformation，HT），特別是溶栓治療后。歐洲急性卒中合作組(ECASS)將HT分為出血性梗死（hemorrhage infarct，HI）和實質(zhì)性血腫（PH）。他們每個都有兩種亞型：HI1型和HI2型，PH1和PH2型。在CT影像上，HI1為小點狀的高密度，HI2為梗塞區(qū)域片狀融合的高密度，兩種類型都沒有占位效應。PH1是指占據(jù)梗塞區(qū)域30％以下的均勻高密度，具有一定的占位效應，PH2是指超過30％梗塞區(qū)的均勻高密度，具有顯著的占位效應（見圖1）
美國國立神經(jīng)疾病與卒中研究所(NINDS)證實，rt-PA溶栓治療后HT及癥狀性HT發(fā)生率分別為10.6％和6.4％，大部分出血發(fā)生在rt-PA治療的最初24 h內(nèi)。HT可能有兩種情況：一是側支循環(huán)出血或栓塞血管損傷后出血，主要表現(xiàn)為多個異源性點狀病灶，影像學表現(xiàn)符合ECASS的HI分型；而另一種則為栓塞血管損傷較重或累及到動脈，主要表現(xiàn)為同源性片狀病灶，影像學表現(xiàn)符合ECASS的CPH分型。溶栓治療后出血轉(zhuǎn)化的病理生理學機制與閉塞血管再通后高灌注、側支循環(huán)開放及嚴重梗死造成血管壁的缺血性損傷等因素有關
二、HT的機制和危險因素：
HT的機制尚未完全了解，與血腦屏障（BBB）和再灌注損傷的破壞有關。缺血性損傷破壞了Na + -K + ATP酶的活性，細胞和代謝紊亂的級聯(lián)破壞，包括蛋白酶和自由基生成，基底膜和緊密連接處的完整性最終被破壞，導致BBB破壞，血液外滲到腦實質(zhì)中。BBB破壞的程度取決于缺血的持續(xù)時間。因此，晚期重建血流量會增加HT再灌注損傷的風險。
1、大面積腦梗塞：大面積腦梗死是發(fā)生HT最危險的因素之一。此外，大面積腦梗死伴有腦水腫，壓迫周圍血管系統(tǒng)，由于血管壓迫導致的長時間缺血和缺氧，血管壁的滲透性增強。
2、心源性腦栓塞：溶栓治療或栓子前移后，可使閉塞血管再通，增加HT的發(fā)生概率。如果心源性腦梗死水腫體積超過10cm3，出血概率約為95％。
3、梗死部位：皮質(zhì)梗死較皮質(zhì)下梗死更容易并發(fā)HT。因大腦皮層具有豐富的側支循環(huán)，易于再通，而且多為大血管供血，梗死面積較大，而皮質(zhì)下深部腦梗死不易出血，因為供血動脈均為終末支，側支循環(huán)極少。
4、NIHSS評分：NIHSS評分也成為HT的強大預測因子。
5、高血糖：可加重動脈壁的缺氧和營養(yǎng)不良，使動脈壁容易變性壞死，促進HT發(fā)生。
6、血小板數(shù)減少：較低的血小板計數(shù)與非腔隙性缺血性卒中患者的早期HT的存在相關。
7、高血壓：高血壓能使梗死灶周圍血管內(nèi)壓力增高，導致缺血性損傷的血管破裂出血。
8、側枝循環(huán)不良：側枝循環(huán)不良可能會使有效的再灌注受限，并且嚴重低灌注區(qū)域的再通可能會增加出血轉(zhuǎn)化幾率。
9、低總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白膽固醇（LDLC）水平：較低的LDLC和TC水平可能與HT相關。
10、溶栓或介入和抗凝藥物使用：
11、早期CT征象：早期CT征象是HT的強烈預測因素，包括豆狀核低密度，島帶低密度以及半球溝回消失，大腦中動脈高密度征（HMCAS）。發(fā)病后4小時內(nèi)CT已顯示大片狀低密度灶的患者，常較早出現(xiàn)出血性轉(zhuǎn)化。
12、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）：rt-PA溶栓治療后出血性轉(zhuǎn)化涉及的機制很多，但血-腦屏障的開放和破壞，血管內(nèi)皮細胞基膜完整性的喪失是其中極為重要的一環(huán)。過度表達的MMP-9引起血-腦屏障的第2次開放(缺血后24 h)，血-腦屏障的第2次開放持續(xù)數(shù)天，與血腫擴大和血管源性腦水腫密切相關。同時，MMP-9加劇缺血后的炎性反應。血液中MMP-9濃度的上升或為溶栓后發(fā)生出血性轉(zhuǎn)化強有力的預測因子。
13、細胞纖維連接蛋白（c-Fn）是一種能夠促進細胞與細胞及細胞與基質(zhì)的相互作用的糖蛋白，主要由肝細胞產(chǎn)生，但血漿中也存在少量的c-Fn，主要由內(nèi)皮細胞合成。如果發(fā)現(xiàn)血漿中c-Fn含量明顯升高，則提示存在血管內(nèi)皮細胞的損傷。c-Fn濃度達到或超過3.6 g／ml時，預測出血發(fā)生的準確性為100％。
14、1型纖溶酶原激活物抑制因子（PAI-1）是一種絲氨酸蛋白酶抑制劑，PAI-1是t-PA和尿激酶型纖溶酶原激活物(u-PA)的主要抑制劑。其主要功能是保護細胞表面和微血管基膜免受蛋白分解酶的降解，保護細胞間接觸面，從而保持組織結構的完整性。故可能與rt-PA溶栓治療效果及出血風險關系密切。
15、微量和大量蛋白尿：已經(jīng)發(fā)現(xiàn)蛋白尿是慢性內(nèi)皮損傷的標志物。因此，微量和大量蛋白尿的存在可能是急性缺血性卒中患者HT的獨立預測因子。
三、臨床預后
大多數(shù)情況下HT對臨床結果沒有嚴重的影響。相反，輕度至中度HT代表成功治療和血管再通的標志。然而，HT的預后依賴于其類型。僅發(fā)現(xiàn)PH2是神經(jīng)系統(tǒng)惡化和死亡率較高的重要指標。大血腫是唯一可能改變?nèi)毖宰渲信R床病程的HT。
四、治療：
1、缺血性卒中治療HT的一般原則與用于治療自發(fā)性腦內(nèi)出血的方法相似。但由于抗血小板治療對于卒中患者極其重要，故應注意抗血小板及抗凝藥物的調(diào)整。
2、HT高風險患者，特別是那些開始抗凝治療的患者應在卒中單元進行神經(jīng)功能監(jiān)測。例如，對于接受rtPA治療的急性缺血性卒中患者，AHA建議在前2小時每15分鐘進行神經(jīng)學評估，然后在接下來的4小時內(nèi)每30分鐘進行一次，然后24小時內(nèi)每小時進行一次。警惕任何惡化的神經(jīng)癥狀的出現(xiàn)，如意識水平下降，頭痛，神經(jīng)系統(tǒng)體征、生命體征變化等。
3、溶栓后24h，常規(guī)影像檢測到的HI1或HI2需密切注意血壓，可以繼續(xù)給予抗血小板藥物，必要時可延遲啟動抗血小板或抗凝治療。PH1或PH2人群，溶栓和抗凝是最常見的原因，應停止使用抗血小板藥物，但不需使用止血藥物。
4、顱內(nèi)壓升高管理的基本原則包括將床頭抬高到30°，使用輕度鎮(zhèn)靜，并避免任何可能收縮頸靜脈的外力。急性ICP升高可用甘露醇或高滲鹽水處理。腦室內(nèi)出血（IVH）引起的腦積水應考慮腦室引流。后顱窩出血和ICP升高的患者應進行血腫清除。
5、有研究表明，去鐵胺（DFX）可以減輕缺血性卒中后的HT發(fā)生。17β-雌二醇（E2）和磷酸二酯酶-III抑制劑西洛他唑在急性缺血性卒中時減少了rt-PA的不良反應（包括MMP-9活性，BBB通透性和HT增加），可能是溶栓并發(fā)HT的潛在療法。
參考文獻：
1. Jie Zhang, YiYang et al. Hemorrhagic transformation after cerebral infarction: current conceptsand challenges. Ann Transl Med. 2014 Aug; 2(8): 81.
2. Stone JA,Willey JZ et al. Therapies for Hemorrhagic Transformation in Acute IschemicStroke.Curr Treat Options Neurol. 2017 Jan;19(1):1.
聯(lián)系客服
