劉嘉茵
作者單位：210029江蘇南京，南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院生殖中心
作者簡介：教授，主任醫(yī)師，博士生導師，南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學中心主任
【摘要】輔助生殖技術的促排卵方案隨著科學技術發(fā)展，日益豐富多樣，在臨床獲得良好的應用和結局。判斷一個生殖中心促排卵的技術和管理水準，標準化和個體化方案的結合是重要的標志，需要通過嚴格的質控指標反映。本文介紹常規(guī)標準促排卵方案的歸類，以及常遇到的個體化選擇。
【關鍵詞】促排卵；標準化；個體化
【中圖分類號】R 711.6
【文獻標志碼】A
【文章編號】1674-4020（2017）02-0004-04
doi：10.3969/j.issn.1674-4020.2017.02.02
一個經驗豐富而質控嚴格的生殖中心，輔助生殖技術促排卵方案的應用兼具標準化和個體化兩個方面，即在標準化的基礎上，為患者制定合適的促排卵方案和藥物劑量。如果沒有標準化方案，無法進行促排卵的質量控制和臨床結局的統(tǒng)計分析；如果沒有個體化方案，就無法讓患者獲得最佳的促排卵效果，使并發(fā)癥增加。這兩者的辯證統(tǒng)一，就是促排卵方案的哲學和藝術。
如果我們把誘導排卵方案的目標設定成優(yōu)質卵子數，就可以將對標準化和個體化方案的理解和運用提高到一個新的層次。方案是否“溫和”或“適度”，實際上取決于周期中使用促性腺激素的劑量。
01
標準化的促排卵方案
其實標準化方案只有幾種，其原理和機制在既往都有很多的研究和實踐，所有個體化的調整和變通也是在此基礎之上進行的。分為四大類：
1.1促性腺激素釋放激素激動劑降調方案
基本原理是利用促性腺激素釋放激素激動劑（gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a）對垂體進行降調節(jié)后，再用外源性促性腺激素刺激卵泡生長。降調所需的時間一般為7~14 d，抑制超過1個月后，GnRH-a的受體逐漸脫敏，黃體生成素（luteinizing hormone，LH）被抑制得越強。
1.1.1常規(guī)長方案有長效和短效GnRH-a的用藥方法。一般從前一個周期黃體中期到周期第1 d開始均可，長效的GnRH-a可減量至1/2或1/3支注射，短效GnRH-a每天注射0.05~0.1 mg，一般等降調7~14 d，開始啟動促性腺激素注射。
1.1.2超長方案原理同上，但長效GnRH-a可持續(xù)每月注射共2~3個月，再啟動促性腺激素刺激卵泡。降調持久而充分，LH反應抑制殆盡，故促性腺激素使用人絕經期促性腺激素(human menopausal gonadotropin，HMG)刺激。
1.1.3短方案（Flare up）降調多于周期第2~3 d開始，短效GnRH-a 0.05~0.1 mg和促性腺激素一起使用，直至人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin, HCG)扳機。
1.2促性腺激素釋放激素激動劑拮抗劑方案
1.2.1拮抗劑靈活方案促性腺激素啟動后4~5 d，如果有優(yōu)勢卵泡直徑 > 12~13 mm，即開始每天同時注射GnRH-a拮抗劑，直至卵泡主群成熟達標，HCG或GnRH-a扳機。
1.2.2拮抗劑固定方案促性腺激素啟動，于周期第6 d加用拮抗劑每天注射，直至卵泡主群成熟，HCG或GnRH-a扳機。
1.3克羅米芬方案
1.3.1全克羅米芬方案從周期第3~4 d開始，每天口服克羅米芬+注射促性腺激素聯(lián)合用藥，直至卵泡主群成熟，HCG或GnRH-a扳機。利用克羅米芬對中樞的抑制，限制內源性LH誘發(fā)排卵，聯(lián)合內外源性促性腺激素的卵巢刺激，獲得設計的卵母細胞數?？蓽p少促性腺激素的用量，但因內膜原因，一般不行鮮胚移植。
1.3.2克羅米芬微刺激方案周期第3~4 d開始，口服克羅米芬50 mg 3~5 d，同時促性腺激素75 IU每天或隔天注射，如果優(yōu)勢卵泡>2枚，可加用拮抗劑抑制卵泡排出，直至HCG日扳機。
1.3.3晚卵泡期克羅米芬方案促性腺激素刺激卵巢，主導卵泡直徑達12~13 mm時，可加用克羅米芬50 mg/d口服直至HCG日扳機，利用中樞原理抑制內源性LH峰發(fā)生。
1.4自然周期方案
1.4.1改良自然周期方案卵泡期注射少量促性腺激素，如HMG或卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）隔天75 IU注射，直至卵泡成熟HCG扳機。
1.4.2純自然周期方案不用促排卵藥物，周期第11~12 d超聲監(jiān)測卵泡，卵泡成熟后HCG扳機。
其它還有一些特殊方案，如黃體期高孕激素下的促排卵方案。因為使用有限，經驗不足，尚缺乏足夠的臨床證據。
綜上所述，其實各方案之間原理不同，對各類卵巢情況都可應用，關鍵是目標卵子數，獲卵數取決于促性腺激素的量和個體FSH閾值之間的關系。
02
個體化的誘導排卵方案
在標準化促排卵方案的基礎上，根據患者的年齡、卵巢儲備、體重、卵巢手術史、既往促排卵結果等指標，設計個體化的用藥，以期獲得適量的目標卵子數。卵巢儲備的指標主要為血清抗苗勒氏管激素（anti-Mullerian hormone，AMH）、基礎竇卵泡計數（antral follicle count ，AFC）、基礎FSH水平。
2.1促性腺激素起始劑量
卵巢刺激的起始劑量是非常重要的，并不完全追求卵泡均一化，而是考慮與目標卵子數相關主卵泡群范圍。因此充分評估啟動日的FSH、LH、雌二醇（estradiol，E2）水平，竇卵泡的直徑分布和數目，體重和AMH值，都是非常關鍵的參照。
2.1.1基礎FSH、LH、E2無論是GnRH-a降調節(jié)長方案周期，或是拮抗劑和克羅米芬方案的周期，在促性腺激素啟動前都會測定血清激素。① 長方案的啟動日基礎FSH、LH、E2水平較低，FSH和HMG單獨或聯(lián)合刺激均可，結果并無差異。② 對于超長方案，因LH嚴重抑制而不足，建議用全HMG啟動。③ 拮抗劑或克羅米芬方案，第3 d的FSH和E2水平很重要，特別是卵巢功能不全的患者。
2.1.2竇卵泡計數AFC的直徑分布和數目有時存在周期間的差異，特別是在卵泡早期啟動的方案，在刺激前需要充分測量評估本周期的竇卵泡特征。① 如果AFC數量較多，直徑均一，刺激的劑量不宜過大，可用低劑量遞增或遞減促性腺激素方案，關鍵是不能因卵泡“似乎”慢反應而過快地增加刺激劑量；② 如果AFC不多，直徑參差不齊，需要啟動劑量略大，募集目標主卵泡群，繼后可根據情況維持或遞減促性腺激素劑量。
2.1.3體重和血清抗苗勒氏管激素是起始劑量設計的重要依據，體重比體質量指數（body mass index，BMI）對促排卵劑量的選擇更精確；AMH>5ng/mL，要注意卵巢高反應和多卵泡發(fā)育的可能，控制啟動劑量，AMH<1.1ng>
2.2促性腺激素釋放激素激動劑降調長方案或拮抗劑方案
一般來說，這兩種方案并無很大差異，都可選擇，某些方面略有偏頗。
① 拮抗劑方案中促性腺激素注射劑量和次數略少，卵泡的均一性欠佳，一旦有卵巢過激風險可用GnRH-a扳機，減少卵巢過度刺激征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）發(fā)生；容易進行溫和刺激。
② 對子宮內膜異位癥，CA125值升高的患者，一般選擇長方案或超長方案，控制活躍的異位病灶，降低CA125值。
③ 對需要卵泡均一化且獲卵數較多的患者，如胚胎植入前遺傳學診斷（preimplantation genetic diagnosis ，PGD）、男方睪丸或附睪取精、供精IVF周期，可選擇長方案促排卵。
2.3拮抗劑或克羅米芬方案
對多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome, PCOS)的排卵障礙患者，可選擇全程克羅米芬方案，增加卵泡刺激的效率，也可避免新鮮周期移植的OHSS風險。
對預計僅能有1~2枚胚胎的卵巢功能不全患者，為避免冷凍胚胎的尷尬，可選擇拮抗劑方案。
2.4卵泡雌激素或人絕經期促性腺激素刺激方案
根據循證研究證據，兩種促排卵藥物在獲卵數、卵母細胞質量、妊娠率、活產率、流產率等方面并無顯著差異。
?、?對于低促性腺激素、低雌激素、高齡、卵巢功能不全等情況的患者，可以HMG為主促排卵，增加LH功能，促使卵母細胞成熟，促進子宮內膜生長。
② 對于PCOS患者，傾向于主要應用FSH促排卵，糾正FSH不足的機制，募集優(yōu)勢卵泡生長。
標準化和個體化促排卵方案的應用效果，可以用促排卵的質控指標加以評估，包括平均每刺激周期使用的促性腺激素劑量、獲卵數、OHSS率、卵母細胞成熟度、受精率、囊胚形成率、流產率、種植率和活產率等。
本中心2015年以來，刺激周期的FSH+HMG總量平均約1 300~ 1 500 IU，平均獲卵數9枚，平均每新鮮周期移植胚胎1.5枚，種植率43.3 %，活產率45.0 %，雙胎率22.9 %；平均每凍胚復蘇周期移植胚胎1.4枚，種植率43.8 %，活產率45.0 %，雙胎率16.4 %。
精細而合理地應用好每位患者的促排卵方案，逐漸積累經驗，才可能獲得良好的促排卵效果，給胚胎室提供優(yōu)質的卵母細胞，獲得滿意的臨床結局。
參考文獻：略
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